肺动脉高压(PAH)的研究治疗进展

作者:张海勇[1] 
单位:wu[1]

   肺动脉高压( pulmonary Arterial hypertension,PAH) 是一种罕见疾病,是由于不明原因的肺动脉压力持续升高并进行性发展导致的慢性疾病。肺循环正常呈低压低阻状态,静息肺动脉收缩压是18 ~25 mm Hg,平均肺动脉压12 ~16 mm Hg。世界卫生组织(WHO)提出的IPAH诊断标准是:海平面静息状态下肺动脉平均压(PAPm)>25mmHg,运动时的PAPm>30mmHg。美国和欧洲普通人群中IPAH的年发病率为2~3人/百万人口,大约每年有300~1000名患者。目前我国尚无发病率的确切资料。
病因与发病机制
   PAH迄今病因不明确,但目前认为其发病与遗传因素、自身免疫及肺血管收缩等因素有关。
   一、遗传因素
  特发性肺动脉高压在遗传上可以垂直传递,家族性原发性肺动脉高压(FIPAH)患者至少占全部IPAH患者的6,家系研究表明PAH的遗传类型为常染色体显性遗传,其中临床发病率为10~20,男女比例为1:1.7。目前已发现有25种以上的骨成形素蛋白受体(bone morphogenetic protein receptor II BMPR2)编码基因突变与家族性PAH有关。然而存在BMPR2基因突变的患者中仅有10~20有IPAH的临床表现。另外,PAH患者存在电压依赖性K通道(Kv)功能缺陷,钾离子外流减少,细胞膜处于去极化状态,使钙离子进入细胞内,从而使使血管处于收缩状态。
   二、神经内分泌失衡
   正如左心衰的发病机理是由于神经内分泌失衡造成的一样,发生在右心的肺动脉高压也是如此,只是导致肺动脉高压的神经内分泌介质不同而已。5-羟色胺、血栓素和内皮素具有共同的病理机制,造成钙离子内流增加和提高肺血管平滑肌钙敏感性,是引起肺血管收缩、血管内皮和平滑肌增殖和血小板聚集等肺动脉高压病理生理的种子事件的原因。神经内分泌失衡可以由于药物和血管内皮细胞损伤,减少产生内源性血管扩张物质的能力所致。失衡引起肺血管从损伤至血管重构的转化和血管功能不全的发展。与之作用相反的2种血管扩张剂是前列环素(prostacyclin PGI2)和一氧化氮(nitric oxide,NO),以相反的方式影响同一族蛋白激酶和电压依赖的离子通道,造成钙离子内流减少和降低肺血管平滑肌钙敏感性,引起血管扩张、抗增殖和抗纤维化的作用。内皮素被激活后,造成血栓素、5-羟色胺增加,前列环素、一氧化氮减少。因此,每当这些血管收缩物质增加时,增加其他血管收缩物质的产生,减少血管扩张剂的生成。由于全部三种血管收缩剂被激活,两种血管扩张剂失活,造成神经内分泌失衡,肺血管收缩、血管内皮和平滑肌增殖和血小板聚集,引起肺动脉高压,最终导致右心衰竭。
    三、药物因素
    早在20世纪60年代就已发现,年轻妇女使用食欲抑制药和肺高动脉压之间存在联系。食欲抑制剂延胡索酸阿米雷司 (Aminorex) 芬氟拉明和右芬氟拉明的使用与肺高动脉压危险上升有关。使用食欲抑制药超过3个月形成PAH的危险增加30倍。食欲抑制药增加5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放,刺激内皮素,导致神经内分泌失衡,造成数以千计的妇女形成肺动脉高压。去氧麻黄碱、可卡因、L-色氨酸、抗癌剂以及口服避孕药均有可能与IPAH的发病有关。
    四、免疫因素
   免疫调节作用可能参与肺动脉高压的病理过程。有29的肺动脉高压患者抗核抗体(ANA)水平明显升高,但却缺乏结缔组织病的特异抗体。
   PAH的筛选和诊断
   PAH的筛选、早期识别和诊断极为重要。心脏科临床上最常见的肺高压(pulmonary hypertension PH) 是肺静脉高压,PH常常与左心压力提高联系在一起,当出现心脏舒张功能不全、收缩功能不全、二尖瓣或主动脉瓣疾病引起左室舒张末压和楔压升高时,可以传导到肺血管床,引起肺静脉高压。呼吸科最常见的PAH常和呼吸系统疾病联系在一起,慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD),缺氧可能是促成PAH的促进因素,此类PAH的治疗应该针对基础肺疾病以及包括西地那非和波生坦联合治疗。
   慢性血栓栓塞疾病所致的PAH与IPAH的鉴别极为重要,因为他们的治疗颇为不同。急性大块肺栓塞能够引起右室衰竭,而不是严重PH,慢性血栓栓塞能够引起严重PAH。
   2003 年PAH的威尼斯分类将原发性肺动脉高压 (PPH) 更名为特发性或散发性肺动脉高压 (IPAH),具有遗传特征者叫做家族性肺动脉高压 (FPAH),这两种形式的肺动脉高压比较罕见。肺动脉高压传统上分为原发性和继发性两类。
   在PH中心最常见的PAH是结缔组织疾病所致者,大约30 ~ 50 的局限性硬皮病出现PAH,其他风湿性疾病所致者不常见。先天性心脏病左-右分流、Eisenmenger's 综合征出现逆向分流、门脉高压和HIV等也是相关疾病。 大约4 原位肝移植后患者出现肺高压,手术死亡危险很高。因此,肝移植后患者需要超声筛查有否PH。约0.5 ~1 HIV患者不明原因出现PAH。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis IPF) 也是引起PH的原因。肉瘤病因为肺实质破坏、缺氧、原发性血管病变或肉芽肿血管炎、心脏肉瘤病和肺动脉狭窄造成PH。 阻塞性睡眠呼吸暂停Obstructive sleep apnea (OSA) 可能是PAH的独立危险因素,影响大约4 男性和2 女性,两个研究发现约25OSA患者出现PH。 因此,此类PAH病人必须进行睡眠监测,观察患者是否存在呼吸睡眠障碍,接受有关呼吸睡眠障碍的评估,并在有指征时给予治疗。肥胖低通气综合征(Obesity hypoventilation syndrome ,OHS) 也可以导致PH,治疗包括减肥、氧气以及持续气道正压治疗。OSA疾病和高原病常常由于氧张力降低、酸中毒引起肺血管收缩造成PAH。PAH肺组织组织学表现相似,具有内膜纤维化、内壁增厚、肺小动脉闭锁,丛状损害占主导地位。
诊断
仅仅根据病史诊断PAH是困难的,其临床症状缺乏特异性,如劳力性呼吸困难、疲劳、晕厥,反映活动时心输出量不能随活动相应增加;有时病人主诉头昏、心绞痛样胸痛或咯血,病情进展可以出现下肢水肿或右心衰竭的体征。冠状动脉正常出现心绞痛的机制尚不清楚,可能由于肺动脉扩张和右室心肌缺血。从1980年开始的NIH注册告诉我们,从首次出现症状到确立诊断平均需要2.5年。当发现无法解释的呼吸困难的病人,排除了临床常见导致肺高压的疾病时,应该怀疑该病的存在。
体格检查和诊断试验
体征包括:雷诺现象、外周水肿、颈静脉充盈、肝肿大、P2亢进、右室抬举、三尖瓣返流性杂音和由于右室肥厚和顺应性差产生右侧S4。
胸部 X-ray:示近端肺动脉扩张外周呈如剪枝残根状,侧位片胸骨后间隙缩小,右室扩大向前移位。
心电图:
心电图不能直接反映肺动脉压力升高,只能提示右心增大或肥厚。V2导联R波占优势,伴胸前导联T-波倒置反映右室劳损。
根据指南进行体格检查,危险因素评价,病史分析和心电图胸部X线检查后,如果仍怀疑肺高压,下一步进行超声心动图检查。在检查评定右室收缩压,右室和右房扩大和右室功能不全方面,超声心动图具有优越性。
超声心动图
临床疑为PAH的病人必须行多普勒超声心动图检查,以作为无创性筛查手段。它可以反映肺动脉高压极其相关表现。如小而未充盈的左室,右室扩大活动度减低。室间隔随右室活动,甚至出现室间隔矛盾运动。伴有严重三尖瓣返流的PAH,可以用Doppler 准确估计肺动脉收缩压。超声心动图不仅可以测定右室收缩压和右房、右室大小和功能,而且可以排除常见心脏疾病。记住肺动脉压随年龄的增加而增加。
血液检查
包括肝功能试验和HIV抗体检测及自身抗体血清学检查,以除外肝硬化、HIV感染和隐匿的结缔组织病。
通气灌注 (ventilation/perfusionV/Q)扫描
肺扫描是排除慢性血栓栓塞性PAH的重要手段,指南推荐V/Q扫描。IPAH患者可呈弥漫性稀疏或基本正常,没有大的灌注缺损。
螺旋CT检查
可以发现近端肺动脉斑块评价血栓栓塞性疾病。指南推荐V/Q 扫描优于螺旋CT检查,因为前者不易漏诊。
肺动脉造影
如果根据V/Q扫描怀疑有血栓栓塞性疾病,需要进行肺动脉造影,可以准确确定血栓栓塞性疾病的部位。
肺功能试验
试验目的是寻找限制性和阻塞性肺疾病。目前,倾向于做6分钟步行试验,尽管该试验不够严谨,但是可以提供预后信息。PAH患者开始药物治疗后,进行该试验是连续随访病人的最简单的方法。
血气分析
几乎所有患者均存在呼吸性碱中毒。早期血氧分压可以正常,多数患者有轻-中度低氧血症,系由通气/血流比例失调所致,重度低氧血症可能与心输出量下降,合并肺动脉血栓或卵圆孔开放有关。
右心导管检查
右心导管检查仍然是PAH诊断和量化的金标准。可以诊断隐匿性分流,先天性心脏病和远端肺动脉狭窄。在疑为肺动脉高压的病人中,需要进行右心导管检查,测定肺动脉和左心压力,其中肺动脉压和心输出量的测定极为重要。当疾病进展时,不是因为肺动脉压不断上升,而是由于心输出量的不断下降。心导管检查可以排除先天性心脏病,以证实特殊诊断,确定疾病严重程度及估计预后,并指导治疗。
急性血管扩张试验是目前公认筛选钙通道拮抗剂敏感肺动脉高压患者的最可靠检查手段,在西方医学发达国家已成为指导肺动脉高压扩血管药物治疗的重要方法。患有IPAH的病人必须由在肺血管疾病治疗方面有丰富经验的医师进行一次急性血管扩张剂反应试验。试验采用短效药物进行,如静脉注射依前列醇、腺苷或吸入一氧化氮,约12出现血管扩张反应,即肺动脉压下降至少20,可以考虑长期高剂量钙拮抗剂治疗。硝苯地平、地尔硫 或氨氯地平是最常使用的药物。不能使用维拉帕米,因为该药有负性肌力作用。Sitbon博士及法国小组研究证实,仅有5~6的IPAH患者有长期反应,在相同情况下,对血管扩张剂有反应者的生存率较无反应者高,有研究表明急性反应越敏感的患者,预示钙通道拮抗剂长期有效的可能性越大。
急性血管扩张试验可通过常规右心导管检查测量肺动脉压及肺血管阻力进行评价。常用的右心导管有猪尾导管和漂浮导管两种基本类型。由于漂浮导管操作更为简便,相对价格低廉,并发症较少,因此更适合在我国开展。
由于急性血管扩张试验在肺动脉高压内科治疗中的重要价值,为此2004年ACCP肺动脉高压内科治疗指南明确提出:在对肺动脉高压患者进行钙通道拮抗剂治疗之前,必须进行急性血管扩张试验,不应根据经验应用此类药物,对急性血管扩张剂无反应者使用钙拮抗剂会使病情加重,使右心衰恶化。因此,避免钙拮抗剂滥用尤为重要。
治疗
治疗靶点:
与治疗慢性心力衰竭一样,治疗也是主要针对所有影响PAH疾病进展的因素—即有多种血管收缩和扩张机制被激活引起的神经内分泌失衡。我们可以尝试通过治疗重新达到原有的平衡状态,即激活血管扩张剂的产生,阻碍血管收缩物质形成。即使使用单一药物后症状有所改善,也应该联合用药尽可能干预所有神经内分泌机制。可以通过直接静脉、皮下注射或吸入PGI2,吸入NO。PGI2增加CAMP的产生,NO增加CGMP的产生,从而激活血管扩张反应。也可以通过抑制他们的分解提高环腺苷的水平,如磷酸二酯酶(PDE)-3可以抑制CAMP分解。米利农可以阻滞CAMP分解,产生有效的血管扩张作用。CGMP可以被PDE-5降解,而西地那非能够抑制该过程。因此,要提高肺血管的扩张反应,既可以直接应用血管扩张剂,也可以通过抑制环腺苷的分解而达成目的。
理论和试验中,我们可以通过妨碍5-HT和血栓素的形成,从而降低肺动脉压,但是目前还没有这类药物可供临床使用。
目前可以用于临床的内皮素(ET)受体拮抗剂是波生坦,其他内皮素受体拮抗剂仍在研发之中,sitaxsentan和ambrisentan是一种口服选择性ET受体阻滞剂,前者正等待FDA的批准。内皮素受体有A和B两种类型受体,通过其受体发挥作用。有些药物通过阻滞ETA受体,达到拮抗内皮素的作用,为选择性ET拮抗剂。也有非选择性ET拮抗剂,拮抗ETA和B受体的药物,如波生坦。ETA受体位于平滑肌细胞,与ET结合引起血管收缩,内皮和平滑肌增殖和纤维化。ETB受体存在于内皮细胞,促进ET的清除,增加NO的合成,引起血管扩张。即ETA受体是血管收缩受体,ETB受体是血管扩张受体。因此,我们治疗PAH可以有目的地选择阻滞ETA受体保留ETB受体的作用。然而,有第二种ETB受体,它与ETA受体一样位于平滑肌细胞也是血管收缩受体,不仅引起血管收缩,而且激活其他神经激素因子,如醛固酮、血栓素和去甲肾上腺素。因此,这种ETB受体是引起PAH的有效刺激物。
正常健康状态下,第二种ETB受体数量很少,因此阻滞ETA受体,出现血管扩张反应;同时阻滞ETA受体和ETB受体,因为阻滞了ETB受体,所以血管扩张反应较弱。 因此,如果欲使健康血管取得最大血管舒张反应,你应该选择性阻滞ETA受体。PH患者,第一种ETB受体数量明显减少,产生NO的能力明显降低。同时,招致血管收缩和神经内分泌激活的第二种ETB受体数量明显增加。因此,PH患者的优势ETB受体是第二种ETB受体,即血管收缩受体,同时阻滞ETA受体和ETB受体,可以得到更大的血管扩张反应。文献中把PH患者ETB受体由具有血管扩张功能转变为血管收缩功能的情况叫做ETB转化。有试验表明,PH患者ETA受体密度没有变化,ETB受体密度显著增加。是一种为了能够产生NO的适应性反应,也是一种引起疾病进展的无益而且有害的反应。
ET受体阻滞剂
Actelion公司的Bosentan作为一种非肽类、口服有效的ETA、ETB双受体拮抗剂,用于所有类型NYHAs III 和 IV 级PAH患者的治疗。它可以降低肺组织的炎性反应和血管渗透性以及防止肺组织纤维化,能够阻止甚至逆转相关的组织学改变。最近有研究确认,内皮素系统增生在由循环过量引发的肺动脉高压中起主导作用,而应用Bosentan可以防止此类肺动脉高压的发生。两个随机试验结果显示它对PAH有效。发表在Lancet的报告令人信服地指出,口服Bosentan可以取得血流动力学重要改善,尤其重要的是在用药12周后,心输出量、心指数得到明显改善,外周血管阻力下降,并且增加运动耐量,提高6分钟步行距离(6MWD)。The Bosentan Randomized Trial of Endothelin Receptor Antagonist Therapy (BREATHE-1)试验是一个关键性研究证明NYHA功能分级明显改善,许多病人回到I 级或 II状态。发表在欧洲呼吸杂志的文章揭示,单独口服bosentan者与用NIH公式计算的生存预期相比,两年生存接近90,3年86 生存。有些患者可能需要加上另外的药物如前列腺素类药物治疗PAH。在一项随机双盲安慰剂对照研究中,32例因原发性高血压或硬皮病引起PAH的患者使用bosentan一次125mg,一日2次。12周后,发现bosentan组6分钟行走距离平均延长70米,且疗效至少可维持20周,患者心脏指数增加,肺血管阻力降低。而安慰剂组平均行走距离则减少6米,肺血管阻力升高。在另一项研究中,213例由原发性高血压、硬皮病或狼疮引起的肺动脉高压者使用bosentan一次125或250mg,一日2次。16周后,bosentan组6MWD平均延长36米;而安慰剂组则减少8米,相差44米(P<0.001)。bosentan组发生呼吸困难情况较少,死亡率、住院率及其他临床恶化指标低,部分持续用药者症状改善维持7个月以上,且疗效不呈剂量依赖性,2种剂量均有良好的耐受性。该药物需要监测的副作用是肝功能异常,多出现在用药的28周内,未见到不可逆肝损害。因此,推荐每月查一次肝功能试验。
sitaxsentan可以抑制内皮素A的缩血管作用和保留内皮素B受体的扩血管作用,对肺动脉高压患者可能是有益的。该研究共纳入178例原发性肺动脉高压、结缔组织病性PAH和先天性心脏病性PAH患者。患者随机分为三组:60例接受安慰剂,55例接受sitaxsentan 100mg,63例接受sitaxsentan 300mg,口服每日1次,共治疗12周。 结果显示,与安慰剂组相比,300mg sitaxsentan组患者的最大氧摄取量增加(P<0.01),其他运动时心肺功能检查指标均无显著差异。与安慰剂组相比,100mgsitaxsentan 组和300 mg sitaxsentan组6MWD显著增加(P<0.01),心功能分级、心脏指数和肺血管阻力也明显改善(P<0.02)。安慰剂组转氨酶升高>正常值3倍)发生率为3%,100mgsitaxsentan 组为0%,300mgsitaxsentan 组为10%。 STRIDE-1试验,是比较安慰剂、每天口服100 mg和300 mg sitaxsentan.的临床试验 结果表明sitaxsentan能够增加6MWD,降低mPAP,心指数增加,肺血管阻力降低。sitaxsentana的副作用包括头疼、外周水肿、恶心、鼻充血,提高华发林抗凝的国际正常化比率(INR ),300 mg sitaxsentan组有两例肝酶升高。STRIDE-2试验评价安慰剂、50 mg sitaxsentan 100 mg sitaxsentan和bosentan (62.5 mg ,BID,口服4周),然后增加到125mg,BID。体重小于40 kg ,年龄超过12岁者,口服bosentan 62.5 mg。STRIDE-2试验结果尚在期待之中。
ambrisentan是另一种选择性内皮素受体阻滞剂。Rubin回顾使用ambrisentan初步的12周资料显示,右房压、mPAP和外周阻力下降,心脏指数增加。Badesch的研究发现ambrisentan治疗IPAH患者比继发性PAH有显著改善,6MWD增加至少32米。
前列环素极其类似物
依前列醇或前列环素是治疗IPAH的最重要的革命性进展,依前列醇是一种强力短效血管扩张剂和血小板聚集抑制剂,能够逆转血管重构。 PG I2治疗IPAH的机制可能是抑制血小板聚集、干预肺血管壁重建以及纠正PG I2与血栓素失衡。依前列醇PH是11,所以不能用于皮下用药。American College of Chest Physicians (ACCP) 推荐用于NYHA心功能III 和IV 级病人,推荐等级A级。Barst博士的研究试验纳入80名NYHA功能分级III 或IV级的IPAH患者,每组40名患者,安慰剂组接受常规治疗如钙通道阻滞剂、利尿剂、地高辛、吸氧等治疗,治疗组除常规治疗外接受静脉依前列醇治疗。结果发现,在12周安慰剂组有8名病人死亡。治疗组持续输入依前列醇可以改善6MWD、运动耐量、呼吸困难、生活质量、血流动力学和长期生存。另一个研究对象是结缔组织病PAH患者,他们接受静脉依前列醇治疗,尽管治疗反应可能不如IPAH患者,但是我们从Badesch led的研究看到一些病人治疗后运动耐量、血流动力学、呼吸困难、NYHA心功能分级和雷诺现象严重性得到改善,但是生存情况没有差异。副作用包括:影响每一个患者的下颌疼痛以及头疼、脸红,不必停药。出现腹泻时,应减慢药物的剂量递增速度,使用易蒙停等进行处理。低血压患者使用依前列醇受到限制。偶尔使用药物出现肺水肿,要考虑是由于左心功能不全抑或肺静脉阻塞性疾病所致。使用前列环素死亡病例,是由于肺动脉循环已经扩张,但是前向心输出量没有增加所致。腿疼是其长期副作用之一,是由于血管神经病变的原因。治疗可以采用对乙酰氨基酚,有时可以用加巴喷丁(gabapentin),也有用阿密曲替林取得成功的报告。
United Therapeutics公司的treprostinil sodium(Remodulin)静脉输液剂已得到FDA批准,采用CAD泵静脉给药剂型与2002年获准上市的皮下给药剂型治疗肺动脉高压具有生物等效性的数据。其适应症为持续的皮下输液(PH中性)或静脉输液(当患者不能耐受皮下输液时)用于治疗NYHA心功能分级II~IV级症状的肺动脉高压患者,ACCP推荐等级B,以及结缔组织并PAH,以减轻运动导致的相关症状。吸入型treprostinil的研究正在进行中。McLaughlin发表在2005年《胸科》杂志报告接受treprostinil静脉输注的病人6MWD、心脏指数改善,mPAP和外周血管阻力降低。PAH患者采用皮下 treprostinil治疗12周的一个国际、双盲、随机研究,病人大多数是心功能III 级的IPAH,也有一些结缔组织和先天性心脏病患者。结果显示,6MWD和Borg呼吸困难指数得到改善,病情较重者获益较多。 treprostinil的优点是半衰期长(4.5小时),不需要冰袋,输注间期达到48小时,可以从依前列醇治疗转换成treprostinil。在临床研究中,treprostinil皮下给药时最常见的不良反应包括注射部位疼痛(85)和注射部位不良反应(83)。一项为期12周的开放性研究纳入38例患者接受treprostinil静脉给药,研究显示2例患者出现了静脉输液感染或败血症,另外与treprostinil静脉给药相关的不良反应包括臂部肿胀、感觉异常、血肿和疼痛。treprostinil系一有效的肺部和全身系统血管扩张剂,肝肾功能不全者慎用,treprostinil不应与依前列醇或波生坦联用。
伊洛前列素(Iloprost)是另一种前列环素类似物,WHO批准用于NYHA心功能分级III 或IV级PAH患者,推荐等级B。它象依前列醇和treprostini一样,作用于前列环素通路发挥作用。使用时通过Prodose AAD 系统吸入,每天6次,必要时可以达到9次。其特点是稳定性好,可在室温下保存。一个随机、双盲研究发现,与安慰剂比较用药12周后,6MWD增加40米。Wilkens等观察到吸入伊洛前列素治疗IPAH,可使通气治疗区域的肺血管扩张,而非通气区域肺血管不受影响。它还能够明显改善通气效率和肺功能性容积,并且比NO治疗IPAH的患者短期血流动力学疗效更好。研究表明,间断吸入伊洛前列素对IPAH和继发性PH都有短期疗效。Hoeper等还发现吸入伊洛前列素治疗IPAH有长期疗效。临床试验已经证明,即使对药物没有出现急性血液动力学反应的患者,伊洛前列素也能改善症状和运动耐量,降低死亡率。该药静脉使用时半衰期为23分钟,明显高于PG I2。Higenbottam等发现:吸入伊洛前列素治疗后,肺动脉压力下降和动脉氧饱和度上升要比静脉输注PG I2更明显,而且心率和肺动脉压力波动不明显。另外,吸入伊洛前列素在降低肺循环阻力同时,也使平均肺动脉压降低,其选择性扩张肺血管的作用较强。1项随机双盲多中心安慰剂对照临床研究纳入203例NYHA III级或IV级症状的PAH成人患者或慢性血栓疾病导致的PAH成人患者,其中Iloprost组101例患者、安慰剂组102例患者。临床主要终点:NYHA功能等级的改善,6MWD至少提高10,无病情恶化或死亡。Iloprost治疗的PAH患者中,疗效主要终点的应答率是19,而安慰剂组仅4。主要终点的3项指标均显示Iloprost组更佳。副作用比其他前列腺素类似物小,但是头疼、咳嗽、脸红常见。由于其血浆半衰期仍然较短,一次吸入治疗后,血流动力学效应几乎在一小时内消失,因而在两次吸入治疗之间以及夜间停止吸入会导致的肺动脉高压反跳,这已经引起人们广泛关注。
贝前列素钠(Beraprost Sodium)是一种化学性质非常稳定的,并且口服有效的PG I2类似物。它能对肺动脉高压的进展起保护作用,并可以改善PPH患者的血流动力学指标和预后。双盲研究表明贝前列素钠对心功能Ⅱ-Ⅲ级的IPAH患者有较好疗效,而且其风险/效益比率令人满意。目前,除***在使用外,多数国家未使用。
目前已经证实,持续静脉注射PG I2能够改善PPH患者的血流动力学指标和运动耐量及生存率,同时Ewert等实验表明PG I2静脉输注治疗进展期IPAH患者十分有效。在治疗策略方面,有人提倡在使用静脉输注PG I2治疗IPAH患者时,如果患者症状加重或者病情恶化则加大治疗剂量,McLaughlin等更认为治疗时剂量应该维持在极限量,即便在患者症状得到缓解后仍然加量。PG I2在长期的治疗过程中易产生诸如泵功能故障,与导管有关的败血症及静脉内血栓形成等并发症。而且为了防止长期治疗过程中出现全身性血管舒张和过敏反应,需要适宜调整剂量,同时治疗过程中突然停药会导致肺动脉压力反弹升高,严重时可危及患者生命。
磷酸二酯酶抑制剂
用于治疗勃起障碍的伟哥摇身一变成为治疗PAH的有效药物西地那非。西地那非是一种选择性血管扩张剂,通过选择性抑制cGMP特异性的PDE-5同工酶增加cGMP的作用时间而发挥作用。目前认为在扩张肺血管时最有效的方式可能是抑制cGMP的作用。西地那非能够降低患者的肺动脉压力,它较伊洛前列素的作用时间更长,只是对平均肺动脉压的影响较小。Prasad等用西地那非治疗一位年轻IPAH患者,3个月后PAP明显下降,并且运动耐量提高。Schermuly等动物实验表明:低剂量使用PDE3、4、5抑制剂可以明显增强吸入PG I2治疗IPAH时肺血管的扩张反应。印度海德拉巴市护理医疗中心的卡斯崔的研究发现,口服此药可显著改善IPAH病人的运动耐力、心输出量和生活质量,防止病情恶化。在《美国心脏病学会杂志》上作者报告,用完安慰剂后的踏车运动时间为475秒,用西地那非后增加到686秒(p < 0.0001),而且心排血指数显著改善(p < 0.0001),肺动脉收缩压下降,但没有统计学意义。另外,生活品质调查问卷表明呼吸困难和疲劳部分也显著改善。一项纳入数百名病人、为期几个月的跨国、安慰剂对照试验,应能清楚阐释西地那非对肺动脉高压的作用。目前,尚无生存及长期治疗的资料。发表在2005年《胸科》杂志的文章讨论了西地那非用于右心衰竭伴PAH的治疗,结果病情得到改善。Badesch回顾了SUPER-1试验,研究包括278名患者,分别接受20、40和80mg西地那非进行12周治疗,试验终点为6MWD。结果显示,20mg治疗组6MWD增加45米,80mg组增加50米。NYHA功能分级、mPAP 和PVR均有改善。副作用包括:头疼、脸红、腹泻和消化不良。一种长效PDE-5 抑制剂tadalafil正引起人们的注意。
一氧化氮
NO是一种内皮细胞源性的血管舒张因子,通过刺激cGMP生成而舒张肺动脉。NO可以改善左心室功能障碍和毛细血管后型肺动脉高压患者的运动耐量,并同时降低PPH患者的肺动脉压力及改善其生存质量。但Hasuda等研究发现:运动耐量的上升与血流动力学改变不一致,这表明NO可能并非完全通过降低肺血管壁硬度,而是通过增加cGMP系统的敏感性发挥作用。Koelling等发现对肺动脉压力小于60mmHg的患者吸入NO治疗后,患者的运动耐量增加最大。短期吸入NO治疗对那些病情危重的患者,特别是ICU中抢救的患者有效。目前尚无NO治疗IPAH的远期疗效研究。
钙通道阻滞剂
该类扩血管药是IPAH长期治疗的最常用药物,它直接干预钙离子进入血管平滑肌,因此能够减轻肺血管收缩,延长寿命。临床上主要使用硝苯吡啶、硫氮唑酮和氨氯地平,但仅对20%的患者有效。病情发现早,病情轻的患者往往是钙通道阻滞剂治疗的反应者(responder)。一名使用720mg/日硫氮卓酮长达14年的患者仍然对此治疗有效,这表示钙拮抗剂治疗后血流动力学反应十分稳定。而异博定因其负性肌力作用不能用于IPAH。钙通道阻滞剂亦通过降低肺动脉平均压力发挥作用,但无法治疗由血管内膜浸润和纤维化导致的血管收缩改变。使用大剂量的钙离子拮抗剂治疗IPAH时争议很大,但对12患者起效迅速,6的PAH病人可以长期从钙通道阻滞剂治疗中获益并且改善预后。钙通道阻滞剂在治疗IPAH时,剂量往往要高于其治疗高血压和冠心病时所用的剂量。由于不同患者所需的剂量和耐受性有很大差别以及钙通道阻滞剂存在心动过速、右心室缺血、低血压、水肿以及低氧血症等副作用,Archer等建议在所有IPAH患者治疗前进行钙通道阻滞剂治疗急性血管扩张试验,以减少副作用发生及病死率。没有钙通道阻滞剂治疗适应证的或治疗失败的心功能III级PAH病人,可能从内皮素受体拮抗剂波生坦、静脉注射依前列醇、皮下注射treprostinil、吸入伊洛前列素或贝前列素的长期治疗中获益。这类病人也可以采用西地那非治疗。
抗凝治疗
IPAH可能因肺动脉内皮功能受损导致原位血栓形成、右心腔扩张、右心衰、静脉淤滞和身体活动能力的降低易致深静脉血栓形成和血栓栓塞。肺动脉内原位血栓形成在IPAH患者中具有重要意义。因此对所有IPAH患者,如无禁忌证均应给予长期抗凝治疗。治疗最常选用华法林,若有禁忌证亦可用肝素。一个前瞻性和一个回顾性研究发现 华法林抗凝治疗长期应用华法林能改善患者症状,提高远期生存率,同时它对那些对于钙通道阻滞剂治疗无反应的患者特别有效。其主要副作用是过量时引起消化道出血、泌尿道出血和颅内出血 结缔组织病引起的PAH患者更易出血。另一不良反应是皮肤坏死,常于用药后3~8天发生。因其可通过胎盘造成胎儿内出血、死胎及分娩流血过多等,妊娠期禁用。目前推荐用药过程中监测国际标准化比率(INR),使其维持在2.0~2.5,这样既能起到有效抗凝作用,又能减少出血等并发症。使用低分子量肝素可以达到同样效果,并且由于其抑制内皮和平滑肌细胞增殖,效果更佳。
抗血小板治疗
PAH病人血小板聚集性增加 由于倾向于抗凝 加上前列环素本身具有抗血小板作用消除了抗血小板治疗的需求,但并不意味着不需要进一步观察。
联合药物治疗
McLaughlin在STEP试验中讨论了双药物治疗伊洛前列素加bosentan的安全性和有效性。研究发现联合治疗可以改善6MWD和NYHA心功能分级。一个研究纳入98名NYHA心功能分级II-IV级的PAH病人,接受bosentan治疗。26名患者因为症状恶化加上西地那非治疗,其中14名是IPAH病人12名患者是硬皮病相关性PAH。试验结束时IPAH接受西地那非和bosentan者6MWD得到改善,而硬皮病相关性PAH没有改善,且有2名病人死亡。 Bosentan Randomized Trial of Endothelin Receptor Antagonist Therapy (BREATHE-2)研究开始所有患者接受静脉依前列醇治疗,分组随机接受bosentan或安慰剂。第12周结果显示,联合治疗组比依前列醇单剂治疗病人肺血管阻力下降明显。同时吸入伊洛前列素和口服西地那非治疗IPAH时,肺动脉血压下降更显著,心输出量增加更明显,而对心率及全身血压影响较小。Ghofrani等前瞻性地研究了伊洛前列素吸入治疗失败的重症肺动脉高压患者口服西地那非的作用。结果显示,西地那非与伊洛前列素的联合治疗可逆转患者的病情恶化,在接受联合治疗的前3个月内,患者的6分钟步行距离增加至(346±26)米,而且这种作用持续至12个月(349±32米)。患者的NYHA心功能分级、所有血液动力学指标均得到改善。因此,对于肺动脉高压的治疗,前列环素类药物和西地那非联合治疗可能有应用前景。目前依前列醇和西地那非联合治疗试验正在进行,treprostinil 和西地那非联合治疗是另一种可能。bosentan、西地那非联合治疗PAH的试验不久将要进行。
手术治疗
年龄小于65岁前列环素等药物治疗无效的患者可以进行肺移植或心肺移植的评估,进行心肺联合或肺脏移植治疗,这些病人的首选手术是双侧肺移植。房间隔切开术尚在研究中。根据美国1997年的一项移植登记报告,24名IPAH肺移植患者,第一年生存率73,三年时的生存率55,五年是的生存率45。目前,感染、排异反应是心、肺移植术后的主要死亡原因。此外,对于需行心、肺移植的先心病患儿,在我国供体的来源仍是一个主要问题。
总结PH的治疗_______________________________________
矫正基础病因:
手术治疗二尖瓣狭窄,左向右分流和慢性血栓栓塞
降低后负荷,使用地高辛和利尿剂治疗左室功能不全
防治呼吸道感染
避免使用食欲抑制剂
降低肺血管阻力:
血管扩张剂
氧气
钙离子阻滞剂
前列环素极其类似物
NO
IPAH和慢性血栓栓塞患者需要抗凝
增加心输出量:
短期静脉正性肌力药物支持
地高辛
降低容量超载:
低盐饮食
利尿剂,避免过度利尿
肺或心肺移植和房间隔切开术
预后
目前PAH的长期预后仍极差,IPAH两年生存率大约63,甚至比许多癌症都差。先天性心脏病所致PAH预后较好,结缔组织病伴PAH预后恶劣。PAH是一种进行性血管病,晚期IPAH患者出现进行性右心功能障碍,血流动力学指标出现心输出量下降、右心房压力上升以及右心室舒张末压力升高表现,最终导致心衰和死亡。尽管IPAH确诊后平均存活时间仅为2.8年,采用新的疗法后,没有右室功能不全血流动力学证据的IPAH可以存活10年,但也有报道患者存活15年者。
总之,PAH是一种发病机制复杂、预后差的疾病 PAH的筛选、早期识别和诊断极为重要。治疗主要针对所有影响PAH疾病进展的因素—即神经内分泌失衡。即使使用单一药物后症状有所改善,也应该联合用药尽可能干预所有神经内分泌机制,合理治疗对改善预后尤为重要。近几年 在肺动脉高压病理生理学和分子生物学方面取得的进展促进了药物治疗的发展 给肺动脉高压病人带来新的希望。对这一疾病的不断认识将会取得新的治疗进展 有望改善PAH患者的预后。


    2006/5/13 13:30:56     访问数:2089
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2006/10/20 14:30:56
王安平:讲的很详尽,获益匪浅,谢谢。
2006/8/10 14:54:24
程远植:Pulmonary Hypertension
Effects of Beraprost Sodium, an
Oral Prostacyclin Analogue, in Patients
With Pulmonary Arterial Hypertension:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
Nazzareno Galie`, MD,* Marc Humbert, MD,† Jean-Luc Vachie´ry, MD,‡ Carmine Dario Vizza, MD,§
Meinhard Kneussl, MD, Alessandra Manes, MD,* Olivier Sitbon, MD,† Adam Torbicki, MD,¶
Marion Delcroix, MD,# Robert Naeije, MD,‡ Marius Hoeper, MD,** Ari Chaouat, MD,††
Sophie Morand, MD,‡‡ Bruno Besse, MD,‡‡ Gerald Simonneau, MD,† for the Arterial Pulmonary
Hypertension and Beraprost European Trial (ALPHABET) Study Group
Bologna, Italy; Clamart, Strasbourg and Paris, France; Brussels and Leuven, Belgium; Rome, Italy;
Vienna, Austria; Warsaw, Poland; and Hannover, Germany
OBJECTIVES The purpose of this study was to assess the efficacy and safety of beraprost sodium, an orally
active prostacyclin analogue, in New York Heart Association (NYHA) functional class II and
III patients with pulmonary arterial hypertension (PAH).
BACKGROUND Pulmonary arterial hypertension is a life-threatening disease for which continuous intravenous
infusion of prostacyclin has been proven effective. However, this treatment is associated
with serious complications arising from the complex delivery system.
METHODS In this double-blind, placebo-controlled study, 130 patients with PAH were randomized to
the maximal tolerated dose of beraprost (median dose 80 g four times a day) or to placebo
for 12 weeks. The primary end point was the change in exercise capacity assessed by the 6-min
walk test. Secondary end points included changes in Borg dyspnea index, cardiopulmonary
hemodynamics and NYHA functional class.
RESULTS Patients treated with beraprost improved exercise capacity and symptoms. The difference
between treatment groups in the mean change of 6-min walking distance at week 12 was
25.1 m (95% confidence interval [CI]: 1.8 to 48.3, p  0.036). The difference in the mean
change of Borg dyspnea index was 0.94 (95% CI: 1.63 to 0.24, p  0.009). In the
sub-group of patients with primary pulmonary hypertension, the difference in the mean
change of 6-min walking distance was 46.1 m (95% CI: 3.0 to 89.3, p  0.035).
Cardiopulmonary hemodynamics and NYHA functional class had no statistically significant
changes. Drug-related adverse events were common in the titration phase and decreased in
the maintenance period.
CONCLUSIONS Beraprost improves exercise capacity and symptoms in NYHA functional class II and III
patients with PAH and, in particular, in those with primary pulmonary hypertension. (J Am
Coll Cardiol 2002;39:1496 –502) © 2002 by the American College of Cardiology Foundation
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is defined, according
to the 1998 World Health Organization classification
(1), as a group of diseases characterized by a progressive
increase of pulmonary vascular resistance leading to right
ventricular failure and death (2,3). Pulmonary arterial hypertension
includes primary pulmonary hypertension (2,4)
and pulmonary hypertension associated with various conditions
such as collagen vascular diseases (5), congenital
systemic-to-pulmonary shunts (6), portal hypertension (7)
and human immunodeficiency virus (HIV) infection (8). All
these conditions share virtually identical obstructive pathologic
changes of the pulmonary microcirculation (9). Prostacyclin
is an endogenous substance produced by vascular
endothelium that has vasodilating, antiplatelet aggregation
and antiproliferative effects (10 –12). A dysregulation of
prostacyclin metabolic pathways has been demonstrated in
patients with PAH (13) and in experimental models of
pulmonary hypertension (14,15). Recently, therapy with
continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol) has been
shown to improve symptoms and prognosis in New York
Heart Association (NYHA) functional class III and IV
patients with different types of PAH (16 –20). However,
epoprostenol requires permanent intravenous catheters and
From the *Institute of Cardiology, University of Bologna, Bologna, Italy; †Division
of Pulmonary and Critical Care Medicine, Antoine Be´cle`re Hospital, Clamart,
Paris-Sud University, Clamart, France; ‡Departement de Cardiologie et Laboratoire
de Physiologie, Hoˆpital Erasme, Universite´ Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium;
§Department of Cardiology, University of Roma “La Sapienza,” Rome, Italy;
Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien, University of Vienna, Vienna, Austria;
¶Department of Chest Medicine, National Ins

2006/8/10 14:52:55
程远植:Beraprost Therapy for
Pulmonary Arterial Hypertension
Robyn J. Barst, MD, FACC,* Michael McGoon, MD,† Vallerie McLaughlin, MD, FACC,‡
Victor Tapson, MD, FCCP,§ Ronald Oudiz, MD, FACC, Shelley Shapiro, MD,¶
Ivan M. Robbins, MD,# Richard Channick, MD,** David Badesch, MD,††
Barry K. Rayburn, MD, FACC,‡‡ Robin Flinchbaugh, BS,§§ Jeff Sigman, BA,§§ Carl Arneson, MSTAT,§§
Roger Jeffs, PHD,§§ for the Beraprost Study Group
New York, New York; Rochester, Minnesota; Chicago, Illinois; Durham and Research Triangle Park, North
Carolina; Torrance, Los Angeles, and La Jolla, California; Nashville, Tennessee; Denver, Colorado; and
Birmingham, Alabama
OBJECTIVES The purpose of this study was to assess the safety and efficacy of the oral prostacyclin analogue
beraprost sodium during a 12-month double-blind, randomized, placebo-controlled trial in
patients with pulmonary arterial hypertension (PAH).
BACKGROUND Pulmonary arterial hypertension is a progressive disease that ultimately causes right heart
failure and death. Despite the risks from its delivery system, continuous intravenous
epoprostenol remains the most efficacious treatment currently available.
METHODS A total of 116 patients with World Health Organization (WHO) functional class II or III
primary pulmonary hypertension or PAH related to either collagen vascular diseases or
congenital systemic to pulmonary shunts were enrolled. Patients were randomized to receive
the maximal tolerated dose of beraprost sodium (median dose 120 g four times a day) or
placebo for 12 months. The primary end point was disease progression; i.e., death,
transplantation, epoprostenol rescue, or 25% decrease in peak oxygen consumption (VO2).
Secondary end points included exercise capacity assessed by 6-min walk test and peak VO2,
Borg dyspnea score, hemodynamics, symptoms of PAH, and quality of life.
RESULTS Patients treated with beraprost exhibited less evidence of disease progression at six months
(p  0.002), but this effect was not evident at either shorter or longer follow-up intervals.
Similarly, beraprost-treated patients had improved 6-min walk distance at 3 months by 22 m
from baseline and at 6 months by 31 m (p  0.010 and 0.016, respectively) compared with
placebo, but not at either 9 or 12 months. Drug-related adverse events were common and
were related to the disease and/or expected prostacyclin adverse events.
CONCLUSIONS These data suggest that beneficial effects may occur during early phases of treatment with
beraprost in WHO functional class II or III patients but that this effect attenuates with
time. (J Am Coll Cardiol 2003;41:2119 –25) © 2003 by the American College of
Cardiology Foundation
Despite recent therapeutic advances, pulmonary arterial
hypertension (PAH) remains a life-threatening disorder
(1–3). Continuous intravenous infusion of epoprostenol
sodium (prostacyclin) improves exercise capacity, hemody-
See page 2126
namics, and quality of life in patients with primary pulmonary
hypertension (PPH) and in those with PAH related to
collagen vascular diseases, congenital systemic to pulmonary
shunts, or human immunodeficiency virus infection (4 –12).
In addition, improved survival with epoprostenol has been
demonstrated in patients with severe PPH (4,5). Serious
complications, however, are associated with the use of
epoprostenol due in part to its short half-life (approximately
3 min) requiring a continuous intravenous infusion (4 –7,12).
Thus, alternative routes of delivery of prostacyclin are being
investigated using stable prostacyclin analogues administered
orally, subcutaneously, or by inhalation (13–19).
Although beraprost sodium, a chemically stable and orally
active prostacyclin analogue, has similar pharmacologic
properties to epoprostenol, its half-life is significantly longer
(20 –26). Several uncontrolled studies in patients with PAH
have reported improved exercise capacity, hemodynamics,
and survival with chronic beraprost (13–15). Furthermore, a
recently reported randomized, double-blind, placebocontrolled,
multicenter study showed improved exercise
endurance, i.e., 6-min walk distance, and symptoms after 12
weeks of beraprost treatment in World Health Organization
(WHO) functional class II and III PAH patients (27),
From the *Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York,
New York; †Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; ‡Rush Presbyterian-St. Luke’s
Medical Center, Chicago, Illinois; §Duke University Medical Center, Durham,
North Ca

2006/8/10 14:49:51
程远植:贝前列素钠(sodium beraprost)在美国及欧洲进行的2项随机对照临床试验显示,每日4次(每次80ug最大耐受中位剂量)给药IPAH患者在3、6个月时运动耐量得到改善,6个月时临床事件减少,但更长时间治疗并不能使患者进一步获益。在欧美国家对它的研发已停止。见:Nazzareno Galie, Adam Torbicki. The task force on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension of the European society of cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal (2004), 25:2243-2278
2006/7/19 17:37:32
王承:谢谢专家指导
2006/7/17 11:21:59
陶勇:有一些新东西,谢谢
2006/7/9 19:47:26
郑仕坚:很深奥
2006/7/3 21:44:03
医生:可以参考
2006/7/2 22:23:05
王孟杰:谢谢大作,在此欣赏
2006/6/17 22:45:25
曹久妹:讲得很好!
2006/6/11 22:39:36
李志梅:很好,比较系统
2006/6/1 10:45:52
郜建新:有不少风湿病患者合并肺动脉高压,应予以重视。
2006/5/31 17:08:30
葛慧娟:感谢张老师对PAH的精彩文章指导,受益菲浅。
2006/5/31 16:52:40
盛铁仁:可供参考。

2006/5/31 10:15:55
shimingyu:很全面

2006/5/30 22:29:50
佘协文:讲的很好,要是能把它收藏起来就更好了
2006/5/25 9:42:53
周小小:全面,前沿,好东西!
2006/5/24 22:15:27
杨子:不知西地那非的具体用法用量
2006/5/24 20:50:18
rongjianwei:应该有循证

2006/5/18 16:16:00
刘云:很详细,很实用。
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