关于结缔组织疾病相关性肺动脉高压患者妊娠的建议

作者:张曹进[1] 张晓[1] 
单位:广东省人民医院[1]

  结缔组织病(Connective tissue diseases,CTD)合并肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)在临床并不少见,据美国国立卫生研究院(National Institute of Health,NIH)注册的236例不明原因PAH患者统计,其中约8%为CTD所致。临床研究发现结缔组织病(特别是系统性红斑狼疮)通常多发于育龄期女性,而PAH也多累及女性,女性与男性患者的发病率之比为1.9:1,这些女性患者由于各种原因仍然希望怀孕,因此妊娠成为PAH患者的一个特殊的挑战。鉴于目前针对这类特殊患者的管理尚无统一建议,根据相关指南及文献,我们提出结缔组织疾病相关性肺动脉高压(CTD-associated PAH,CTD-PAH)患者妊娠的管理策略供临床参考。

1. CTD-PAH患者妊娠结局在靶向药应用前后的差异

  正常妊娠及产褥期的生理变化对心血管系统已构成一个巨大的影响。其一变化是血浆容量的显著增加;另一方面是孕激素和雌激素介导的血管舒张,全身血管阻力降低,从而导致舒张压显著下降。而在CTD-PAH患者,由于其肺血管病变,难以有效地适应妊娠增加的心输出量和血容量,孕期或产后表现为PAH的频繁恶化和右室功能衰竭,可能发生急性或慢性心力衰竭导致孕妇死亡。

  在没有PAH特异性治疗药物的时代,PAH合并妊娠患者的预后很差。美国NIH注册登记研究结果提示患者的中位生存时间仅为2.8年,且怀孕患者PAH恶化多发生在妊娠第20-24周,部分在妊娠早期及产后。死亡的原因主要是肺动脉高压性心脏衰竭、猝死、肺栓塞、脑血栓栓塞症及肺动脉夹层破裂,死亡的危险因素与既往妊娠病史、诊断与入院时间、手术分娩、肺动脉舒张压等相关,特别是PAH诊断与入院时间延迟是孕产妇死亡率高的独立预测因子。

  1996年依前列醇在美国获得批准用于PAH治疗,之后依前列醇及其类似物伊洛前列素也在欧洲和其他地区被批准用于PAH患者。接下来的几年,包括怀孕在内的PAH患者的死亡率和发病率有一定程度的改善。在过去的十几年中,由于PAH特异性治疗药物的应用,PAH患者中位生存时间延长到7年,也有一些关于PAH患者成功妊娠的报道,说明目前的治疗方法有效改善了患者的预后。1999-2009之间在美国5个医疗中心在进行了一项回顾性研究,18例PAH患者(50%的患者有先天性心脏病)中6例终止妊娠,平均胎龄为13±1周,无产妇死亡或并发症发生。12例继续妊娠,9例在分娩时给予PAH特异性治疗,分别为西地那非、依前列醇,或两者联合治疗。所有产妇在34周行剖宫产,1例患者在住院期间死亡及1例产后2个月死亡,孕产妇死亡率达16.7%。在欧洲、美国、澳大利亚的13个中心参与的一项前瞻性研究,Jaïs等报告了2007年7月到2010年6月共26例PAH妊娠的数据和3年的随访结果:共有16例患者怀孕(62%)被认为是成功的(成功的定义为生存的母亲和婴儿无并发症),在50%(8/16)钙通道阻滞剂治疗无效的成功怀孕患者中的大多数人在接受PAH特异性治疗,PAH都得到很好的控制。这些数据表明,新的PAH治疗药物应用、以及基于团队的多学科合作改善了怀孕患者的临床预后。

2. CTD-PAH患者妊娠的管理策略的建议

  CTD患者可能是在妊娠时第一次被诊断出并发PAH,也可能已知CTD-PAH的妇女仍主动计划怀孕,另外有部分CTD-PAH患者可能会意外怀孕。无论什么原因所致妊娠,我们都建议对PAH患者妊娠管理分阶段进行。

2.1 尽早终止妊娠

  CTD-PAH患者一旦怀孕,不论患者心功能和提示预后的生物标志物如何,都建议终止妊娠。妊娠早期是选择终止妊娠最安全的时间,由于PAH患者终止妊娠的风险比在一般人群更大,建议在有经验的中心进行手术。子宫扩张和清宫术是最安全的手术方式。如果不适合手术,可选用前列腺素E1或E2或米索前列醇药物流产。这些药物被吸收进入全身血液循环,能降低体循环阻力、血压和增快心率,特别是前列腺素E2的这些效应更明显。

2.2 妊娠期间管理的建议

  尽管强烈建议终止妊娠,一些怀孕的CTD-PAH患者还可能决定继续怀孕。在这种情况下,怀孕PAH患者应在有经验的肺高压(pulmonary arterial hypertension,PH)中心由一个多学科团队管理,这个团队至少包括风湿免疫专家、PH医生、心脏科医生、妇产科医生、专门管理高危妊娠和新生儿麻醉医生。

  早期妊娠患者通常每个月随访一次,评估应该包括病史和体格检查、超声心动图、脑钠肽检测,以及6分钟步行距离测试;同时综合评估患者的PAH状态和CTD病情,并及时给予针对CTD及PAH特异性治疗。中期妊娠患者的主要变化是容量扩张和心输出量增加,心力衰竭可能会出现;反过来,右心室的扩张会使回流到左心的容量减少,从而进一步损害对心输出量的需求。所以,随访和超声心动图检查频率可能会增加到每2周一次。对已出现的右心衰竭症状的患者,应给予包括利尿剂(首选呋塞米)、给氧和限制液体摄入(每天液体1.5–2升,低盐饮食)在内的标准治疗,同时调整体位避免腔静脉受压。晚期妊娠患者主要是为分娩做准备,确保母亲和胎儿的持续安全。超声心动图建议每1–2周一次以利于监测心脏状况和调整PH的药物。

2.3 分娩

  PAH患者分娩的最佳时机是不确定的。在稳定的患者,建议分娩时间在34-36周,如果出现孕产妇PAH症状恶化的证据,则分娩可以提前。在分娩过程中,应常规连续监测心电图、血氧饱和度、中心静脉压和动脉血压,密切关注可能导致肺血管收缩,加重右心室功能的一些情况:如低氧、高碳酸血症、代谢性酸中毒,并积极纠正血流动力学相关的心律失常,纠正贫血,合理使用升压药和正性肌力药物。

  通常建议CTD-PAH孕妇行硬膜外麻醉剖腹产,因为阴道分娩对PAH母亲是有害的。首先,阴道分娩频繁的使用Valsalva动作,会增加胸内压,减少静脉回流。维持PH患者的心输出量需要足够的前负荷,Valsalva动作可能急剧而迅速降低前负荷,从而诱发心肺衰竭。其次,分娩诱导血管迷走反射可以减少静脉回流,导致肺循环衰竭。第三、分娩的痛苦会刺激交感神经系统,其结果有是心率的增加和体循环和肺血管张力的增加,由此产生的血流动力学不稳定。将剖宫产作为PAH首选的分娩方式,它避免了阴道分娩相关的血流动力学并发症以及与阴道收缩相关的自体输血;同时选择性剖宫产,允许多学科仔细规划、麻醉准备及制订意外情况的应急计划,更能保证孕妇安全。另外区域麻醉优先于全身麻醉,是为减少气管插管、正压通气等全身麻醉相关的风险(可增加肺血管阻力和右心室后负荷),对个别不适合区域麻醉的患者,也可提前做好全身麻醉的准备。

3. CTD-PAH患者妊娠时靶向药物选择及治疗的建议

  目前可用于PAH的治疗主要是三类药物:前列环素及其类似物、5型磷酸二酯酶抑制剂及内皮素受体拮抗剂,钙通道阻滞剂在血管活性试验阳性的病人也被使用。根据PAH靶向药物对孕妇及胎儿的影响,FDA对靶向药物进行了分级(见表1):B级-动物研究未发现对胎儿的风险,但未获得孕妇的临床研究证实 ;C级-动物研究显示对胎儿有不良影响,但未或临床研究证实,但对孕妇有可能获益 ;X级-动物及临床研究证实对胎儿有不利影响,孕妇使用该药的风险高于潜在的获益。

表1 肺动脉高压靶向药物的妊娠用药分类




3.1 前列环素及其类似物

  前列环素是强有力的肺血管扩张剂,目前可用的制剂依前列醇、曲前列尼尔及伊洛前列素(表1)已被列为妊娠用药B类(依前列醇和曲前列尼尔)或C(伊洛前列素)。因此,在怀孕前接受这一类药物治疗患者,如果主治医生评估后认为治疗的获益大于相对未知的风险,患者可考虑继续接受这一类的药物治疗。应该注意的是,即使注射前列环素类药物,孕产妇死亡率仍然很高;如果临床症状没有快速改善,鉴于产妇死亡的高风险,仍应考虑终止妊娠或分娩。

3.2 5型磷酸二酯酶抑制剂

  西地那非和他达拉非属妊娠用药B类(表1),在较大样本成功怀孕研究中证实西地那非可以单药或与前列环素联用。由于没有他达拉非应用的经验,我们建议首选西地那非用于妊娠CTD-PAH患者。如果是单一用药,仅限于那些有正常右室RV功能和肺血流动力学接近正常的或拒绝前列环素治疗的患者,并建议密切随访临床是否恶化。

3.3 内皮素受体拮抗剂及鸟苷酸环化酶的刺激剂

  内皮素受体拮抗剂(安贝生坦、波生坦、马昔腾坦和西他生坦)及可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱属妊娠用药X类(表1),这些药物有已知的致畸性,建议CTD-PAH患者在发现妊娠后立即停止用药。

3.4 钙通道阻滞剂

  CTD-PAH患者如急性肺血管反应试验阳性(阳性定义:肺动脉平均圧下降10毫米汞柱,绝对值低于40毫米汞柱且心输出量至少不下降)可选用钙通道阻滞剂,与急性肺血管反应阴性的患者相比较,钙通道阻滞剂能明显改善患者预后。在一项包括PAH妊娠患者在内的前瞻性登记研究中,16例患者中有8例急性肺血管反应阳性患者,在怀孕期间仅用钙通道阻滞剂,病情稳定成功分娩,故认为是安全的。建议那些符合急性肺血管反应阳性标准的患者,用钙离子通道拮抗剂治疗,并密切随访;但对不符合阳性标准CTD-PAH妊娠患者,钙通道阻滞剂的非选择性血管扩张作用,会导致体循环阻力下降,伴或不伴低心输出量,可能引发循环衰竭,要避免使用。

  总之,新的治疗方法为CTD-PAH病人妊娠提供了多种选择,但PAH患者选择妊娠还应慎重考虑,要全面评估疾病严重程度、合并症,社会和文化方面的因素,病人的意愿及长期目标,减少妊娠死亡发生。目前的国际指南建议是PAH病人应避免受孕,一旦发现怀孕要尽早终止妊娠;如果继续妊娠应多学科密切监测,并接受靶向药治疗;分娩时间要个体化,尽量在区域麻醉下行剖宫产。


    2017/11/15 12:48:40     访问数:663
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