双联抗血小板治疗期间血小板功能检测的意义

  双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT),即阿斯匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂的治疗方案,已经成为行经皮冠脉介入术(PCI)患者治疗的中流砥柱[1]。在DAPT中,患者对二磷酸腺苷(ADP)所诱导的血小板反应性参差不齐[2,3],接受常规DAPT的患者,体外血小板功能检测(platelet function testing,PFT)的结果也常常不尽如人意,而PFT能否预判患者的血栓和出血风险,能否通过指导抗血小板治疗而改善预后仍然备受争议。目前已有多项临床试验提示血小板高反应性(high platelet reactivity, HPR)与缺血事件发生具有一定的相关性[4]。根据PFT结果指导临床决策(如强化抗血小板治疗)的有效性,在不同的临床试验中亦得到了不同的结论。故2016年美国[5]和2017年欧洲[1]更新的指南并未对PCI患者常规PFT进行推荐。

  本文将在总结PFT指导抗血小板治疗的相关临床试验基础上,探讨血小板反应性和缺血事件及出血事件之间的关系,在新型P2Y12受体拮抗剂时代,如何利用PFT达到降低缺血事件绝对风险同时不增加出血事件绝对风险的目的。

1 针对氯吡格雷的PFT与临床预后的相关性

  大量研究表明PCI患者接受氯吡格雷治疗时会出现血小板反应多样性[6],常见的原因是基因多样性,如代谢相关的肝药酶基因CYP2C19表现为功能减退型时,患者代谢氯吡格雷能力低,常规氯吡格雷治疗下表现为HPR,进而使血栓事件发生率增加。因此对接受氯吡格雷治疗的患者,PFT主要目的是及时发现HPR,强化DAPT方案,预防缺血事件的发生。

  1.1 PFT指导的治疗策略未改善临床预后

  GRAVITAS研究、ARCTIC研究、TRIGGER-PCI研究和ANTARCTIC研究是目前得出“PFT指导的抗血小板治疗未改善远期临床预后”结论的主要大型随机对照试验。

  GRAVITAS研究[7]是第一个评估PFT指导下强化氯吡格雷治疗的潜在获益的随机对照研究,该研究纳入5429例PCI术后氯吡格雷HPR的患者,随机分为氯吡格雷强化治疗组和标准治疗组,在术后30天和6个月的随访期,强化治疗组较标准治疗组而言,血小板活性有所下降,但并没有转化为临床结局获益。

  ARCTIC研究[8]将2440例患者随机分为调控治疗组和常规治疗组,调控治疗组根据血小板活性调整药物或剂量。随访1年后两组间MACE、支架血栓与再次血运重建事件发生率无显著差异。

  TRIGGER-PCI研究[9]纳入成功行PCI后的423例氯吡格雷HPR患者,随机分为标准剂量氯吡格雷组和标准剂量普拉格雷组,计划观察6个月后MACE发生率,由于整体的缺血事件发生率只有0.4%而提前终止试验,但是已有结果说明普拉格雷组确实有效降低了血小板活性,但是在MACE发生率上两组未见差异。

  ANTARCTIC 研究[10]纳入877例75岁及以上因ACS行PCI的患者,在PCI术后14天随机分为监测治疗组和传统治疗组,监测组以普拉格雷5mg/天维持治疗,并根据PFT监测的血小板活性将HPR患者治疗方案改为普拉格雷10mg/天维持治疗,将血小板活性过低的患者改为氯吡格雷75mg/天治疗以预防出血事件,传统治疗组以普拉格雷5mg/天维持治疗。随访1年后,监测组中45%的患者根据PFT结果调整了治疗方案,两组的MACE和出血事件发生率没有明显差别,故研究者得出结论,即使在高危人群中,PFT指导下的治疗仍然不能改善临床预后。

  1.2 PFT指导治疗策略改善临床预后

  MADONNA研究[11]是一项纳入798例PCI患者的队列研究,患者分为指导组和非指导组,非指导组以氯吡格雷600mg负荷剂量和标准维持剂量治疗,指导组在第一次600mg氯吡格雷负荷剂量12小时后测量血小板活性,当出现HPR时,给予第二次负荷剂量氯吡格雷或普拉格雷,12小时后再次检测血小板活性,如果血小板活性仍高,则给予第三次负荷剂量,直至监测血小板活性达标,最后给予标准维持剂量。随访1月时,指导组支架血栓发生率比非指导组显著降低,两组出血事件的发生率无明显差别。

  ISAR-HPR研究[12]是一项观察性队列研究,该研究纳入PCI术后氯吡格雷HPR的患者,其中非指导治疗组患者428例,采用标准氯吡格雷治疗方案;指导治疗组患者571例,根据PFT结果选择氯吡格雷负荷剂量加倍或改用普拉格雷的方案,随访1月时指导治疗组支架血栓发生率比非指导治疗组明显降低,指导组的出血事件数量比非指导组多,但没有统计学差异。
ONSIDE研究[13]将55例行PCI的稳定型冠心病患者随机分为CYP2C19基因型检测组、PFT组和对照组,对PFT和基因检测发现的氯吡格雷低应答的患者采用普拉格雷60mg负荷剂量和10mg/天维持剂量治疗,其余患者和对照组患者采用标准氯吡格雷治疗方案,基因型检测组和PFT组的围术期心肌梗死发生率比对照组明显低。

  新近发表的一篇荟萃分析[14]对14项随机对照研究9497例PCI患者进行比较分析,每项研究均分为标准治疗组和PFT或基因型检测指导治疗组,分析结果显示与标准治疗相比,PFT和基因型检测指导的治疗明显降低MACE发生率,两组间心血管相关死亡率和出血事件发生率无明显差别。

2 针对新型P2Y12受体拮抗剂的PFT与临床预后的相关性

  普拉格雷和替格瑞洛均是新型P2Y12受体拮抗剂,多项临床试验表明两者抗血小板的效能比氯吡格雷更高[15,16],能显著降低缺血事件的发生,但相伴随的是增加出血风险。有证据表明DAPT期间低血小板活性(low platelet reactivity,LPR)的出现与出血事件的发生密切相关[17,18,19]。因此,在新型 P2Y12 受体拮抗剂时代,将关注如何降低缺血事件的绝对风险同时不增加出血事件的绝对风险。

  有研究[20]将标准剂量氯吡格雷治疗下的HPR患者随机分为高剂量氯吡格雷组和普拉格雷组,随访1年,与标准剂量氯吡格雷治疗的非HPR患者相比,普拉格雷治疗的HPR患者缺血事件和出血事件的发生率没有明显差别,高剂量氯吡格雷组的HPR患者发生支架血栓、心肌梗死和出血事件的风险比前两组均高,该研究提示PFT评估后,对HPR患者改用更高效能的P2Y12受体拮抗剂可能比单纯增加氯吡格雷剂量更安全。

  目前利用PFT指导DAPT方案的研究中主要是对氯吡格雷和普拉格雷的研究,目前有氯吡格雷治疗下HPR患者改用替格瑞洛的相关临床注册试验(NCT02044146)在进行中,尚无利用PFT指导替格瑞洛治疗剂量调整以减少出血事件的临床研究。面对常规剂量替格瑞洛治疗下出血风险增加的现实,如何利用PFT监测LPR,指导治疗策略,降低出血风险,将成为研究热点。

  综上,目前较多的大型随机对照研究结果支持常规PFT指导下的DAPT不能有效改善PCI患者的临床预后,但是这些临床试验中有诸多客观因素可能影响试验结果,如GRAVITAS研究纳入的低危患者比例较高;在ARCTIC研究中调整治疗组调整治疗方案后仍有15%患者处于HPR状态,PFT并未真正起到指导治疗的作用;ANTARCTIC研究监测治疗组中实际上强化DAPT方案的患者只有4%,39%的患者是降级了DAPT方案的强度(将普拉格雷改为氯吡格雷),鉴于强化抗血小板治疗的患者所占比例较小,利用该结果说明PFT指导治疗没有降低支架血栓发生可能有失偏颇。

  因此,为确保PFT真正起到指导治疗的作用,明确血小板活性“治疗窗”,规范定义HPR、LPR的参考界值,有效调整治疗策略显得尤为重要。

3 PFT指导治疗

  3.1 血小板活性“治疗窗”

  在新型 P2Y12 受体拮抗剂时代,DAPT是一个缺血风险与出血风险相互平衡的过程,根据已有临床试验结果,美国专家共识[21]对于抗血小板药物的血小板活性“治疗窗”进行了推荐: VerifyNow法85<PRU<208;MEA法19<AU<46;TEG法31mm<MAAP<47mm;VASP法16%<PRI<50%。由于PCI术后早期(即30-60天)血小板活性与缺血事件相关性更显著,故共识推荐此期间进行PFT,新近发表的ADAPT-DES研究随访2年的结果[22]提示2年内明确或可能的支架血栓发生率为1.07%,其中1年以后的发生率仅为0.23%,故为预防血栓事件,PCI术后早期PFT可能获益。但ADAPT-DES研究的亚组分析[23]指出在对102例患者进行多次PFT时发现,氯吡格雷治疗第一天HPR患者比例为35%,1个月时HPR患者比例为43%,6个月时为46%,提示晚期PFT可能也会获益。

  3.2 基于PFT的治疗策略调整

  对于HPR患者目前临床试验中常见的调整治疗策略的方法为(1)氯吡格雷剂量加倍和(2)改用效能更高的P2Y12受体拮抗剂。对于LPR患者,有临床试验将普拉格雷改换为氯吡格雷,尚无PFT指导下调整替格瑞洛剂量的治疗策略。

  TROPICAL-ACS研究[24]提出了PCI术后PFT指导下分阶段DAPT方案,该研究纳入2610例ACS患者,随机分为对照组(标准剂量普拉格雷治疗12个月)和递减治疗组,递减治疗组在进行7天标准剂量普拉格雷治疗后改为7天标准剂量氯吡格雷治疗,根据PFT结果分为HPR和非HPR,HPR患者进行11.5个月普拉格雷治疗,非HPR患者进行11.5个月氯吡格雷治疗,随访1年,PFT指导下的早期DAPT降级治疗效果不劣于标准剂量普拉格雷治疗。该研究以PFT为指导,为平衡DAPT过程中缺血风险与出血风险提供了新思路。

4 小结与展望

  多项临床随机对照试验证实HPR是PCI术后支架血栓和心肌梗死的一项危险因素,而证实LPR与PCI术后出血事件发生具有相关性的证据级别则相对较弱。在新型P2Y12受体拮抗剂时代,缺血事件绝对风险的降低和出血事件绝对风险的增加之间的平衡仍旧微妙,以PFT为指导,根据血小板活性“治疗窗”的概念进行个体化抗血小板治疗,可以更好地平衡治疗有效性和安全性。
    2017/11/13 22:17:43     访问数:465
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