抗血小板药物辅助溶栓治疗

作者:李曦铭[1] 杨华[1] 
单位:天津市胸科医院[1]
  在临床中,急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)是一种常见的疾病,即由于冠状动脉血液供应突然骤减或者完全中断所引发的心肌缺血缺氧坏死,继而引起的一系列临床急重症,该病死亡率较高[1]。随着血管重建,包括PCI和血管溶栓的发展,死亡率得到了明显的下降。尽管直接PCI在减少近期死亡率,非致命性再梗塞和卒中等方面优于溶栓治疗[2]。但由于医疗条件、患者意愿及各种突发状况而导致患者不能在有效时间内接受PCI治疗,溶栓治疗便成为极为重要的治疗手段[3]。中国循证指南推荐如不能于120内完成PCI,就应在30分钟内进行溶栓治疗。溶栓后3-24h内应及时准运至上级PCI医院行冠状动脉造影或PCI,以进一步评价血管再通与心肌灌注水平,对溶栓开通血管效果欠佳的STEMI及时行PCI,以期进一步补救、完善和巩固STEMI再灌注治疗的效果[4]。患者目前急性心肌梗死标准溶栓疗法是阿司匹林与溶栓药物联用,但标准溶栓疗法的血管再开通率通常仅50%左右[5], 梗死区心肌灌注仍然受到微血管损害和再灌注损伤的综合影响,因此还应加强抗血小板、抗凝治疗及抗心肌缺血作为辅助治疗。本文将就抗血小板药物进行辅助溶栓作进一步阐述。

1  AMI的发病机制及溶栓作用

  1.1  AMI的发病机制

  血栓形成是ACS的主要发病机制。随着粥样斑块内的炎症加重,其内部脂质核心逐渐增大,而SMC和纤维组织则逐渐减少,导致斑块不稳定和破裂。斑块破裂引起破裂处血小板黏附到内皮下细胞外基质经血小板糖蛋白(GP)Ib/V/IX受体复合体与从胶原纤维动员的可溶性血浆蛋白VWF的相互作用[6]。GP IIb/IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集。血管中的血小板经过转移、粘附、聚集等步骤形成急性血栓,进而梗阻冠脉使远端心肌缺血坏死。急性心肌梗死包括急性非ST段抬高性心肌梗死和急性ST段抬高性心肌梗死。AMI患者冠脉中的闭塞性血栓的种类主要包括血小板血栓(白血栓)、以血小板为主的混合血栓(混合血栓)和以纤维蛋白和红细胞为主的混合血栓(红血栓)。白血栓富含血小板,往往形成于粥样硬化斑块破裂处,动脉血栓多属此型,预防和治疗以抗血小板治疗为主[7]。根据病理解剖,AMI可分非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)两类。NSTEMI其堵塞的血栓为白色血栓,不推荐溶栓,而STEMI,其堵塞的血栓为红色血栓,因红色血栓中含有溶栓剂非常敏感的纤维蛋白,较容易达到血管再通,因此推荐溶栓治疗。对于大多数在2小时内不能到达行急诊PCI医院的AMI患者,早期溶栓是符合我国国情、适合我国多数基层医院选择的AMI救治策略[8]。

  1.2  溶栓

  溶栓治疗使内源性纤溶酶原转变为有活性的纤溶酶,从而使血栓溶解,冠脉血流复通,大多数都是通过静脉给药进行溶栓[9]。快速静脉溶栓可限制梗塞范围扩大,减少左室的功能不良,提高生存率,这一方法已被临床广泛接受[8]。尽管溶栓能够提高生存率和保留心肌梗死后左室功能,然而单纯溶栓很难达到TIMI3级血流,可能导致再堵塞[10]。有可能的解释是血栓的组成是有纤维蛋白、凝血酶和激活的血小板组成,而溶栓主要是针对纤维蛋白,此外,溶栓刺激了大量凝血酶的释放,进一步促进了血小板的激活[11,12]。为了提高梗死相关动脉的开通率,临床医生一直致力于寻找新的药物发展来解决这些问题,包括四代溶栓药物的发展,在溶栓中应用GpIIb-IIIa受体抑制剂,及普通肝素或者低分子肝素进行抗凝等。然而,研究表明,新的溶栓药是等效的并不优于老的特异性纤溶剂[13];虽然使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂加强抗血小板治疗改善开通率和减少再梗风险,但是在75岁以上、颅内出血的病人中严重出血的风险双倍增加[14,15];另外,在CLARIT Y-TIMI28的研究中表明,氯吡格雷的获益在普通肝素和低分子量肝素是一致的[16]。

2  抗血小板药

  从上述中我们可得知,血小板参与血栓形成的多个环节并发挥关键作用,从而导致AMI的临床事件的发生。因此,抗血小板药的辅助治疗能够提高梗死相关动脉的开通率及减少缺血事件的发生。根据药理机制不同,抗血小板药物可分为阻碍血栓素A2生成的阿司匹林;ADP受体P2Y12拮抗剂,即噻吩并吡啶类氯吡格雷;糖蛋白II b / III a受体拮抗剂;磷酸二酯酶III抑制剂,包括双嘧达莫、西洛他唑等。正在研发的新型抗血小板药物主要包括ADP受体抑制剂(普拉格雷、卡格瑞洛、替格瑞洛等)、凝血酶受体抑制剂、前列腺素内过氧化物及5-羟色胺受体抑制剂等[17-10]。2017 ESC指南推荐阿司匹林的首剂应150-300mg口服(或静脉75-250mg),此后每天口服75-100mg(I类推荐,B级证据);加用氯吡格雷300mg 口服,维持剂量75mg/天,在年龄≥75岁患者,负荷剂量与维持剂量都为75mg(I类推荐,A级证据),可降低溶栓患者心血管的风险和整体[21]。

3  抗血小板药物在溶栓中的临床应用

  STEMI患者可能有高的交感活性和胃动力的延迟,这可能影响抗血小板药的吸收,减弱他们的药代学和药动学[22-24]。并且在溶栓后,大量凝血酶的释放,血小板的再次大量激活,研究表明,在溶栓后2.5天,在70%的病人观察到有高血小板活性[25],因此,选择合适的强效的抗血小板药也是必要的。值得注意的是,溶栓及抗血小板治疗在减少缺血事件的同时,增加了出血风险,因此,对于在溶栓过程中的抗血小板药的正确选择是必须的,尽管指南推荐氯吡格雷用于辅助溶栓,然而,Guimarães LF等人的研究表明在使用负荷剂量300mg的氯吡格雷后的大部分的病人,在造影时,62%的病人有高的血小板活性(PRU>208)[26]。而对于新型抗血小板药的辅助溶栓的临床试验还较少。本文就这些抗血小板药在溶栓中的应用作进一步的说明。

  3.1  氯吡格雷

  3.1.1 机制  氯吡格雷是一种二磷腺苷(ADP)受体阻滞剂,可与血小板膜表面ADP受体结合,使纤维蛋白原无法与血小板表面特异糖蛋白GPIIb/IIIa (αII b、 β3、CD41/CD61)受体结合,从而抑制血小板聚集[27]。此外,氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增,从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集;同时还可轻至中度地抑制凝血酶和胶原诱导的血小板聚集。氯吡格雷的活性呈剂量依赖性。在单次口服给药2h即可观察到药效,其血小板抑制作用在连续给药3d-7d后至稳态,达到最大40%一60%的ADP诱导的聚集抑制作用,最大抑制作用可维持3个以上,停止用药5d内聚集参数逐渐回到基线。而人体首剂氯吡格雷300 mg时,其抗血栓形成作用在90 min即显现,在6h内达到稳态,可降低血小板血栓形成达70%[1]。CLA RITY-TIMI28和COMM IT/ CCS22究结果显示,在阿司匹林(ASA)、肝素(UH)或低相对分子质量肝素(LMWH)的基础上加用氯吡格雷治疗,可增加梗死相关动脉通畅率[28,29]。

  3.1.2  辅助溶栓的临床研究  在全球多中心开展的有3 491例患者参与的CLARIT Y-TIMI28研究己证实, ASA和标准溶栓基础上联合氯吡格雷治疗,可降低STEMI患者30 d内的心血管性死亡、心肌梗死和导致需行血运重建的严重缺血复发的危险比达20 %,而且并未增加严重出血或颅内出血的发生率[16]。加用氯吡格雷在阿司匹林和纤溶药物在ST段抬高心肌梗死的获益。使用300Mg的负荷剂量的氯吡格雷,接着75mg每天,导致36%的比值比下降在阻塞的梗死相关的动脉或者死亡或者再发心梗随着造影的时间。获益是一致的在广泛的亚组中,包括根据纤溶剂的使用和肝素的使用类型。在30天,氯吡格雷治疗导致明显的,20%的下降在复合重点的下降。使用氯吡格雷不增加大出血或者颅内出血。另外,在李妍等人的一项研究中表明,氯吡格雷600 mg负荷量与300 mg负荷量STEMI治疗中的对比试验中显示600 mg负荷量的氯吡格雷和300 mg负荷量的氯吡格雷相比更为有效,且安全性相当[1]。这些研究表明,氯吡格雷可以增加溶栓的有效性并且相对较为安全。然而,在另一项研究中表明,高剂量组有更多的主要出血事件,但是脑出血或重要出血事件并没有增加,那些没有接受PCI治疗的患者,高剂量的治疗并没有更多获益[30]。另外,部分患者会出现氯吡格雷抵抗,由于患者对氯吡格雷的反应性有很大的变异性,有部分患者尽管接受了双联抗血小板治疗,在氯吡格雷标准治疗后血小板聚集率仍然较高,仍然再次出现心血管缺血事件[31]。

  3.2  替格瑞洛

  3.2.1  机制  替格瑞洛是新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物,其主要是通过选择性抑制P2Y1发挥抗血小板作用[32],吸收迅速,达峰时间中位数为1.3-2 h,吸收后迅速在体内代谢为AR-C 124910XX[33],用药后中位达峰时间1.5-3 h,替格瑞洛口服后直接快速起效对于ACS,特别是行急诊PCI患者意义重大。替格瑞洛主要经CYP3A途径代谢,因此替格瑞洛与CYP3A诱导剂或抑制剂之间存在药物相互作用。替格瑞洛不需要经过肝脏的生物转化,在严重肾功能不全及轻度肝功能受损的患者中亦未观察到明显差异[34,35]。因此,替格瑞洛无需根据肝肾功能调整剂量、药物主要从粪便排泄[36],其血清半衰期为8-12 h、由于尚无可靠的透析患者数据故暂不建议使用替格瑞洛。替格瑞洛通过直接可逆地结合到ADP结合点的P2Y12受体上有效地抑制ADP介导的P2Y12受体激活,受体在替格瑞洛脱离后依然具有功能[37]。ADP仍然能结合到它原来的结合点上,同时替格瑞洛的活性代谢产物AR-C 124910XX同样可以拮抗P2Y12受体,从而增强抗血小板功能。而氯吡格雷活性代谢物不可逆地结合到P2Y12受体上,导致受体对血小板生命的无功能化[38]。因此,替格瑞洛药物与P2Y1的结合具有可逆性,出现出血的风险大大减小。

  3.2.2  辅助溶栓的临床研究  多项临床研究表明,替格瑞洛对急性心肌梗死患者实施临床治疗时,应用替格瑞洛的方法能够取得明显更佳的治疗效果。在PLATO试验中,在中到高风险的ACS病人,其中包括STEMI,替格瑞洛预防缺血事件要优于氯吡格雷,而没有增加整体的严重出血的风险[39]。然而,在PLATO,溶栓是排除标准,由于缺乏数据,目前欧洲指南不推荐替格瑞洛用于准备行溶栓的STEMI病人[21]。 然而,值得注意的是,溶栓本身诱导血小板活性的增强从而促进栓塞,因此,强效抗血小板药替格瑞洛可能抵消溶栓导致的高的血小板活性状态。Alexopoulos D等人对溶栓后使用替格瑞洛和高剂量氯吡格雷的血小板活性进行比较,发现溶栓后血小板活性较高,大部分的病人没有充分的血小板抑制,而在有高血小板活性的病人,替格瑞洛比高剂量的氯吡格雷更有效,其作用比氯吡格雷更快、更强、和更持久的作用,且有很好的耐受,没有增加出血风险。[40]。而在Dehghani P的一项前瞻性、随机的研究中,在准备溶栓后24h内行PCI的STEMI患者中比较替格瑞洛和氯吡格雷的药代学作用中发现尽管阿司匹林和氯吡格雷用于辅助溶栓,仍有4/5的病人有高的残余的血小板活性,而替格瑞洛药物有明显的血小板抑制且作用更久,并且严重出血的发生率和由于轻度出血从而中断替格瑞洛治疗的发生率较低[41]。在另一项关于替格瑞洛辅助溶栓的研究中[42],共纳入了44个STEMI患者,在胸痛发生6h内接受全剂量的纤溶剂、阿司匹林和替格瑞洛(180mg的负荷剂量和90mg bid的维持剂量)。其中39个之后进行冠状动脉造影,其结果TIMI分级3,2,1,0分别为50%,13%,6%和3%相对的。其中1个接受替格瑞洛的病例,冠脉造影示LAD完全堵塞,病人在接受溶栓7天后显示血管重新开通。在住院期间没有发生严重的不良心脏事件。在随访的30天内,两个病人死于心衰(一个院外猝死,另一个进行过CABG)。两个病人再入院因为STEMIN和STEMI。3个病人发生轻度出血(BRAC1),1个病人由于呼吸困难中断替格瑞洛。这个研究表明,在STEMI溶栓后病人中予以替格瑞洛是相对安全有效的。然而,这个研究的样本量较小,仍然需要进一步的大样本、多中心的研究来探索替格瑞洛用于辅助溶栓的安全性和有效性。

  3.3 普拉格雷

  3.3.1 机制  普拉格雷是噻吩吡啶类口服药,为非活性成分,在肝脏内进一步代谢转化为活性成分,从而不可逆地作用于血小板P2Y12受体。与氯吡格雷不一样的是,普拉格雷活性代谢产物仅仅需要在肝脏cyt P450肝酶CYP3A4,CYP2B6,CY2C9和CY2C19的一步激活。因此,普拉格雷活性代谢产物达到峰值更快,作用更迅速。更简单的激活途径减少了药物在Cyt P450代谢上的相互作用[43]。因此,与氯吡格雷比较,其优势为:起效较快、抗血小板聚集作用强,并且其代谢产物不受细胞色素P450基因多态性的影响,另外质子泵抑制剂对其亦无明显影响[44,45]。

  3.1.2  辅助溶栓的临床研究  在Lerman TT等人的研究中[46],在接受溶栓和负荷剂量的氯吡格雷的病人中,院内重新予以普拉格雷负荷剂量继以维持剂量是安全的,并且可以达到和直接进行PCI的效果。然而,该研究并不推荐单独应用普拉格雷。在一项来自SAMPA试验分析中,STEMI患者溶栓后予以替格瑞洛和普拉格雷都具有较强的血小板抑制作用,两者之间没有的差异,也没有引起多的出血[26]。在PRINCIPLE-TIMI 44研究中,包括197个进行血管造影拟行PCI的病人,表明普拉格雷比氯吡格雷有更强的抑制血小板聚集的作用在。TRITON-TIMI研究显示与氯吡格雷组病人相比,在接受负荷剂量1h后和30天时,在普拉格雷治疗的病人血小板活性指数(Platelet reactivity index, PRI)更低。TRITON-TIMI38试验的亚组分析将普拉格雷和氯吡格雷的安全性和有效性进行比较,表明,普拉格雷增加了出血倾向,尤其是致命性出血增加。另外,在有卒中和TIA病史并未有临床获益,以及在年龄≥75岁或者体重<60kg的病人没有临床的获益。因此,美国 FDA推荐,如果应用于这些病人,药量应当减半到5mg。然而,TRITON-TIMI38试验将进行溶栓治疗的患者排除。2017ESC STEMI的管理指南推荐在氯吡格雷辅助溶栓后48h,进行PCI的病人可以考虑将氯吡格雷调整为普拉格雷/替格瑞洛(I类推荐,C级证据)。需要进一步的工作来定义出血风险增加的人群,更有助于指导治疗。另外,应用普拉格雷的患者新发肿瘤或肿瘤复发的风险明显升高[45]。

  综上所述,溶栓是再通阻塞冠状动脉、恢复心肌血流灌注、减少心肌损害程度的重要治疗方式;然而患者在溶栓治疗后发生再次梗死等心血管事件的风险较高,影响治疗效果。因此,如何提高溶栓治疗效果,改善预后是临床治疗的重点。抗血小板药物是溶栓治疗的基本,其显著影响到溶栓治疗的效果及疾病预后情况。目前临床最常应用的是阿司匹林及氯吡格雷,由于基因多态性的影响,氯吡格雷对血小板的抑制具有个体差异,而新型的抗血小板药替格瑞洛和普拉格雷比氯吡格雷具有更好的血小板抑制作用,因此,我们期待更多关于新型抗血小板药物的辅助溶栓的研究。
    2017/11/13 22:00:41     访问数:334
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