新型抗心律失常药物在房扑、房颤中的应用

作者:林文华[1] 邸成业[1] 
单位:泰达国际心血管病医院[1]

  尽管射频消融术在心律失常治疗上有了很大进展,但药物治疗仍是抗心律失常必要的重要组成部分。药物治疗的不足在于房扑、房颤治疗的有效性和安全性不尽如人意。近20~30年来在我国还保留在临床应用的抗心律失常药物(AADs)仅剩胺碘酮、利多卡因、美西律、β受体阻滞剂、地高辛,而普罗帕酮、索他洛尔、维拉帕米和依布利特等仅在特定条件下使用。国外常用的一些AADs如氟卡尼、多菲利特等国内尚未应用。所有这些药物,除β受体阻滞剂外,都为离子通道阻滞剂,其共同特性为抗心律失常和促心律失常作用并存,并多带有负性肌力作用,且对心力衰竭、心肌缺血的耐受性差,更容易诱发心律失常。此外,现有的AADs既作用于心房,也作用于心室,因此,抗房颤的药物,可引起室性心律失常。可见传统的AADs有很多不足,影响了心律失常的治疗。要开发的新AADs必须克服传统或经典AADs的不足,首先要使抗心律失常与促心律失常作用分离。如果不能分离,至少也应具有治疗房颤作用,而不诱发室性心律失常,从而成为选择性抗房颤药物,如选择性阻滞心房特有的超速延迟整流性钾流(Ikur)或选择性阻滞心房钠通道。其次要开发负性肌力作用小的AADs,可用于结构性心脏病和心力衰竭患者。能达到以上要求的AADs才能成为新型抗心律失常药物。

一、多非利特

  ①药理作用:

  体外研究表明,多非利特可延长动作电位时程,延长各种心肌组织的有效不应期。这种抑制作用和浓度成正相关。多非利特对静息膜电位和动作电位0相最大除极速率无影响,对冲动在心肌细胞之间的传导速度也无影响。频率矫正的QT间期(QTc)反映了心室肌复极时间。QTc与心室肌动作电位时间呈正相关。研究表明,多非利特在正常志愿者、心房颤动和心房扑动病人均延长QT时间。延长程度与剂量或浓度呈正相关。口服或静脉应用的多非利特对QT间期离散度无不利影响。目前已知,动作电位时程延长和QT间期离散度增加是产生尖端扭转型室性心动过速(torsade de points)的2个最重要危险因素。动作电位时程延长是第Ⅲ类抗心律失常药物的治疗作用,是药物使用过程中不可避免的。而QT间期离散度增加是绝对不利的。多非利特不增加QT间期离散度,使其产生尖端扭转型室性心动过速的危险性大为减少。与第Ⅰ类抗心律失常药物不同,多非利特不影响传导速度,因此对QRS波时程、PR间期均无影响。多非利特可看作一个“纯粹”的第Ⅲ类抗心律失常药物,多非利特(4~8ug)静脉应用后,心率、血压无明显变化。对正常志愿者、心房颤动或心力衰竭病人,多非利特应用后无明显血流动力学变化。多非利特的负性肌力作用,对心力衰竭病人无明显不利影响。相反,多非利特具有一定的心房组织正性肌力作用,应用多非利特后,超声多普勒显示舒张期A峰峰值增加,多非利特的这一作用对其治疗心房颤动、心房扑动有利。因为心房组织收缩增高可使心房压力下降,而心房压力增高是引起心房颤动、心房扑动的重要原因。

  ②治疗房颤与房扑的安全性

  多非利特的临床研究始于20世纪90年代初,临床上主要用来转复房扑和房颤,据报道,多项临床研究结果显示,多非利特能有效转复房扑和房颤,且转复房扑的成功率比房颤更高。其转复房扑和房颤的成功率优于氟卡胺、普鲁卡因胺和胺碘酮。Pedersen等采用安慰剂对照方法治疗508例房扑和房颤患者,结果表明多非利特组总转复成功率为59%,安慰剂组为34%;多非利特组与安慰剂组维持窦性心律的有效率分别为79%和42%, 且总病死率无差异。多非利特治疗症状性房颤的调查研究和欧洲、澳大利亚心房颤动多非利特多中心评估研究结果表明,口服多非利特即能有效转复持续性房颤。Safire-D研究中325例持续性房颤患者随机分为安慰剂组和多非利特治疗组(分别口服每次125、250、500μg一日2 次),治疗组40% 患者左室射血分数减低,转复成功率为3 2%, 安慰剂组转复率仅为1%。EMERALD研究中535例持续性房扑和房颤患者随机分为多非利特组(分别口服每次125、250、500μg , 一日2 次),索他洛尔组(口服每次80mg,一日2 次)和安慰剂组,结果多非利特组转为窦性节律的有效率为29%,索他洛尔组仅为6 %。Lindeboom等对多非利特进行了多中心随机双盲安慰剂对照临床研究,将房扑和房颤患者分为4 组(每组至少6例),随机接受安慰剂和多非利特(剂量分别为每次2、4、8μg/k g)静脉注射1小时后若没有恢复窦性节律,再随机进行第二次注射。结果2、4、8μg/k g治疗组和安慰剂组的转复率分别为25%、29%、39%和6%;治疗组2、4、8μg/k g持续2 4小时转复率为67%,持续1-7天转复率为36%,持续7天转复率为24%。治疗组有1例患者发生间断扭转型室速,没有发生其他与药物有关的严重不良反应。临床研究表明, 多非利特转复房扑和房颤的成功率远高于安慰剂,且转复率随剂量、血药浓度呈比例增加。对于不适宜用I、Ⅲ类抗心律失常药(如左室功能障碍、明显的心肌缺血)和β受体阻断剂(如肺部疾病、心率缓慢)治疗的房扑和房颤患者,用多非利特治疗可能会更有利、特别是房扑患者,通常对其他抗心律失常药物反应效果欠佳,因此多非利特是转复房扑的重要药物之一。

  ③不良反应

  多非利特的不良反应小且短暂,非血管性不良反应发生率与安慰剂相似,如头痛、窦性心动过速、肌肉痛性痉挛等。类似于其他Ⅲ类抗心律失常药,多非利特可引起间断扭转型室速。间断扭转型室速的发生呈剂量依赖性,静脉注射和口服发生率分别为3-4%和0.8-1.5%。根据肌酐清除率和QT间期调整剂量,可使此危险性降至最低程度,因此在治疗期间要根据肌酐清除率和QT间期调整剂量。患者须住院治疗,并在前3 天进行连续心电监护记录,事先准备好除颤和其他必要的抢救药物。有Q T 间期延长和间断扭转型室速发作史患者禁用多非利特。女性、心力衰竭、心动过缓、低血钾、肾功使用时要谨慎,应进行认真的监测和评估。

二、伊布利特

  ①药理作用:

  静脉注射伊布利特能延长离体或在体心肌细胞的动作电位,延长心房和心室的不应期,即发挥Ⅲ类抗心律失常药物的作用。然而,电压钳的研究表明,在纳摩尔浓度水平,伊布利特主要通过激活缓慢内向电流(主要是钠电流)使复极延迟,这与其他Ⅲ类抗心律失常药物阻断外向钾电流的作用明显不同。通过上述作用,即伊布利特能延长心房和心室肌细胞的动作电位时程和不应期,在人体起到其抗心律失常的作用。在接受房颤、房扑治疗的病人中, 伊布利特也能被快速的从血浆中清除,清除半衰期平均约6小时(2至12小时范围)。伊布利特在0.01 mg/kg-0.10mg/kg的剂量范围内,药代动力学呈线性特征。伊布利特注射液的药物代谢动力学特征不受心律失常的类型(房颤、房扑)、病人的年龄、性别、是否同时服用地高辛、钙通道阻滞剂或b受体阻滞剂等的影响。

  ②不良反应:

  和其它抗心律失常药一样,伊布利特注射液可能诱发或加重某些患者室性心律失常症状,可导致致命性后果。伊布利特可在不引起明显的QT间期延长的情况下诱发多形性室性心动过速。通常认为,由于药物延长QT间期,发生尖端扭转型室速的风险随着QT间期的延长而逐渐增加,并且这种风险可因心动过缓和低血钾而加大。在对房颤、房扑病人进行的临床试验中,凡QTc间期大于440ms的病人都不得参加,血清钾必须在4mmol/L以上。尽管QTc的变化依赖伊布利特的剂量,但临床研究中,严重的心律失常预兆与伊布利特剂量之间没有明确的关系,可能是由于这种副作用出现的例数少。在静脉注射伊布利特的临床试验中,有充血性心力衰竭或左心室射血分数低病史的病人,多形性室性心动过速的发生率比没有这些病史的病人高,有充血性心衰病史的病人多形性室性心动过速的发生率是5.4%,而没有这种病史的发生率只有0.8%。临床研究也提示,妇女发生心律失常的风险更高,最明显的是尖端扭转型室性心动过速。室性心律失常的发生率无性别差异,男性为1.8%,女性为1.5%,可能是因为这种副作用发生的例数少。伊布利特不适用于曾有多形性室性心动过速病史的病人。

  心律失常发生的可能性必须被充分估计到,在使用伊布利特过程中及之后,必须配备有经验的医护人员和合适的设备(除颤器)以及治疗恶性室性心律失常的药物。使用伊布利特之前,应纠正低钾和低镁血症以降低发生室性心律失常的风险。注射完本品后,应当用连续心电图监测观察至少4小时,或者等到QTc恢复到基线。多形性室性心动过速的处理包括停止伊布利特,纠正电介质紊乱,特别是血钾和镁,必要时电复律或电击除颤,药物治疗包括静脉给予硫酸镁,一般避免再应用抗心律失常药物。

三、决奈达隆

  ①药理作用和药代动力学

  决奈达隆(dronedarone)是新型Ⅲ类抗心律失常药药物,其化学结构类似乙胺碘呋酮(简称胺碘酮)但不含碘,既有与胺碘酮相似的电生理作用,又摒除了碘相关不良反应,因而备受推崇。随着临床试验结果不断报告,曾为人们看好的决奈达隆却走上了它的兴衰之路,心力衰竭和急性心肌梗死患者治疗之路关闭,其适应证限于心房颤动转复之后维持窦性心律。决奈达隆的口服吸收率为70%-100%,存在肝脏首过效应,口服生物利用度为15%,膳食脂肪可增加其生物利用度。在体内,口服决奈达隆主要由肝脏细胞色素氧化酶450(CYP)3A4代谢,其代谢产物的活性比决奈达隆弱3-10倍。决奈达隆的血浆蛋白结合率为99.7%,其稳态分布容积为1200-1400 L,在400 mg每天两次的推荐剂量下,其达峰时间为3-6 h,约4-8 d(平均7 d)可达稳态血浆浓度(84-167 ng/mL),稳态终末半衰期为27-31 h。决奈达隆主要经粪便排泄(约84%),其次经肾脏排泄(约6%);其消除半衰期为13-19 h,明显短于胺碘酮,同时由于亲脂性也较胺碘酮低,因而较少出现组织蓄积。

  ②在房扑、房颤治疗中的应用

  决奈达隆经多项临床试验表明,在房颤维持窦性心律的治疗中已获大量循证依据。在欧洲的房颤治疗指南(2010年)中推荐用于心脏无结构异常、高血压、左室肥大、冠心病和稳定性心衰(NYHA心功能Ⅰ/Ⅱ级)的房颤已复律患者维持窦性心律的一线治疗。而美国的房颤治疗指南(2011年)仅在孤立性房颤或轻度心脏结构异常和冠心病的房颤患者推荐决奈达隆为一线治疗。因为不稳定心衰以及心功能Ⅱ级或以上者应用决奈达隆后死亡率增加,两个指南都不建议决奈达隆用于重症心衰(NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ级)。特别是近期发布的PALLAS试验结果,这一提前终止的随机对照临床试验提示,年龄大于65岁的持续性房颤患者应用决奈达隆治疗与安慰剂相比,增加了卒中、心梗、全身系统栓塞或心血管死亡联合终点2.3倍,增加心血管原因住院治疗或死亡1.9倍。因此决奈达隆作为房颤节律控制的有效抗心律失常药物,安全性需进一步确定,不能用于严重心功能不全患者,也不用于永久性房颤患者作为减慢心率用药,使用时需监测肝功能。

  ③不良反应

  房扑、房颤患者每天2次400mg决奈达隆的安全性评价是基于5项安慰剂对照研究,ATHENA,EURIDIS,ADONIS,ERATO和DAFNE。这些研究中,总共6285例患者被随机化和治疗,3282例患者用决奈达隆400mg每天2次,2875例用安慰剂。平均暴露为12个月,ATHENA最长随访为30个月。在临床试验中,因为不良反应过早停药,决奈达隆治疗患者发生率为11.8%和安慰剂组为7.7%。MULTAQ治疗停药的最常见原因是胃肠道疾患和QT延长,其次为腹泻、恶心、腹痛、呕吐。决奈达隆作为胺碘酮的类似物而出现,其疗效略逊色于胺碘酮,但是不良反应小于胺碘酮。尽管如此,目前,指南仍推荐决奈达隆可以用于阵发性和持续性房颤或房扑患者维持窦性节律(尤其是门诊患者),推荐用量为400 mg每天两次;不能用于NYHA Ⅲ-Ⅳ级心衰,或此前4周内有失代偿性心衰的房颤患者,应用决奈达隆期间应关注心率、QT间期和肝功能。

四、尼非卡兰

  ①药理作用和药代动力学

  盐酸尼非卡兰为非选择性钾通道拮抗剂,能有效控制折返引起的快速室性心律失常,对缺血性心律失常有较好的疗效。动物实验表明盐酸尼非卡兰能延长大鼠冠脉结扎-再灌模型的QT间期,并降低再灌注后持续性室颤发生率。健康成年男子单次给予盐酸尼非卡兰0.1~0.4mg/kg,药时曲线下面积(AUC)与剂量呈正相关,半衰期为1.53~2.07h。给药后24h,尿中原形药物浓度为给药量的30%,葡萄糖醛酸结合体约20%被排泄,其他代谢物的排泄率为3%。健康成年男子以0.4mg/kg的负荷剂量静注给药,其后以0.4mg/(kg.h)和0.8mg/(kg·h)的速度持续6h静注给药,血浆中原药浓度在持续给药约4h后达稳态浓度。以0.4mg/(kg·h)的速度给药,稳态血药浓度为543ng/ml;以0.8mg/(kg·h)的速度给药,稳态血药浓度为2133ng/ml。盐酸尼非卡兰静注给药,血浆蛋白结合率为86%~95%。

  ②转复房扑、房颤的有效性

  一项研究纳入31例心血管疾病ICU心房扑动发作的患者(包括I类药物治疗房颤诱发的房扑),另一项研究纳入32例有器质性心脏病的房扑患者(共计发生了38次房扑),均观察单次负荷剂量静脉注射尼非卡兰的转复效果。两项研究结果表明,所有患者中,尼非卡兰可有效转复房扑,对持续72小时以下的房扑患者的转复率显著高于持续72小时以上的患者。一项研究纳入42例持续性房颤,电除颤无效患者,另一项研究纳入24例血液动力学恶化的持续性房颤,电除颤无效患者,均观察单次负荷剂量静脉注射尼非卡兰后,再次行电除颤的治疗效果,研究结果显示,尼非卡兰可有效改善除颤效果,除颤转复率75%-92.9%,并可降低除颤阈值。

  ③不良反应
  
  日本应用调查研究(1399 例)中,尼非卡兰出现不良反应 310 例(22.2%)721 次。其中与心脏相关不良反应:TdP 3.86%(54/1 399),室速 3.43%(48/1 399), 室颤 2.57%(36/1 399),心电图 QT 间期明显延长(未出现致心律失常作用)2.43%(34/1 399)。TdP 的发生与尼非卡兰的药理特点相关,是尼非卡兰用药中需要重点关注的不良反应。日本应用调查研结果显示,所有使用尼非卡兰的患者,TdP 的发生率 3.86%(54/1399),其发生与以下因素相关;给药方式:单次负荷剂量注射 TdP 发生率 0.78%(8/1080);维持输注 TdP 的发生率为4.10%(46/1121)。给药剂量:无论是单次注射或维持输注,高剂量的尼非卡兰与高概率 TdP 发生相关;维持输注期间,降低维持给药剂量,可减少TdP 的发生;QT/QTc与TdP的发生率密切相关,是TdP 风险的最重要的标志,应在用药期间对 QT/QTc 进行监测,尤其当 QT 间期超过0.6 s时,出现TdP的风险显著增加。心功能:已有研究未见尼非卡兰影响心脏传导和负性变力性作用的报道,日本上市后特别调查研究结果显示,对于伴随器质性心脏病的室速、室颤患者,维持应用尼非卡兰未见血液动力学恶化。

五、维纳卡兰

  ①药理作用和药代动力学

  Kv1.5 离子通道主要分布在心房,产生Ikur电流,是心房肌动作电位形态的主要决定电流。维纳卡兰主要选择性作用于心肌细胞的Kv1.5离子通道,抑制心房肌的复极过程。除了抑制Ikur电流外,维纳卡兰还抑制Ito晚钠电流,对Ikr、Iks电流也有微弱的作用,因此是多通道阻滞剂。动物实验表明,维纳卡兰的主要电生理作用表现为降低心房的传导速度,延长不应期,而不影响心室的除极。用药后心率、平均动脉压、心电图表现(PR间期、QRS时限、QT间期)并不受影响。

  静脉注射维纳卡兰后的药物代谢呈一级动力学消除模式。既往研究中,男性最大血药浓度为3.29ug/ml,半衰期为3.1小时,女性最大血药浓度为4.57μg/ml,半衰期为2.9小时。一项评价维纳卡兰口服制剂(5mg/kg)生物利用度的研究发现,空腹时生物利用度为71%,最大血药浓度为1.8μg/ml,非空腹时生物利用度为69%,最大血药浓度为1.3μg/ml。维纳卡兰主要经肝脏细胞色素P450 (CYP)2D6同工酶代谢。年龄、种族、肝肾功能、心力衰竭、β受体阻滞剂及CYP2D6酶抑制剂并不影响维纳卡兰的清除。

  ②转复房扑、房颤的有效性

  CRAFT(Conversion of Recent Onset Atrial Fibrillation Trial)试验是Ⅱ期、多中心、随机对照临床研究,旨在评价静脉应用维纳卡兰转复新发房颤的有效性。该试验共纳入56例发作持续时间3~72h的房颤患者,随机分为3组:对照组(20例)静脉给予安慰剂;小剂量药物组(18例),10min内静注维纳卡兰0.5mg/kg,如30min后仍未转复则再给予1mg/kg;大剂量药物组(18例),同样方法先以2mg/kg静注,如未转复则再给予3mg/kg。结果显示,大剂量药物组30min内房颤转复率(61% vs 5%,p<0.0005)和窦律维持率(56% vs 5%,p<0.001)均显著高于对照组;转复时间也明显小于对照组(14 min vs 162 min, p=0.016),而小剂量组与对照组差别无统计学意义。随后的ACT Ⅰ(Atrial Arrhythmia Conversion Trial Ⅰ)试验进一步以随机对照的方式分别评价了维纳卡兰转复新发房颤(3h~7d)和持续房颤(8~45d)的效果,共336例来自3个国家,44个医学中心的患者入选,10min内静注维纳卡兰3mg/kg或安慰剂,15min后若仍为房颤,则10min内再给维纳卡兰2mg/kg或安慰剂,主要终点是90min内房颤转复率。发现新发房颤组转复成功率显著高于对照组(51.7% vs 4%,p<0.001),平均转复时间为11min;而持续性房颤组中仅7.6%转复为窦律,对照组为0(p=0.09)。提示维纳卡兰能够快速有效地转复新发房颤,对于持续性房颤效果欠佳。ACTⅢ试验再次验证了ACT Ⅰ试验的结论,即维纳卡兰转复新发房颤的效果优于持续性房颤。ACT Ⅳ试验是一项开放式研究,共有包括阿根廷、南非等在内的6个国家参与,目的在于收集更多有效性数据。入选者房颤持续时间多在3h到45d,90min内房颤的转复率为50.9%,平均转复时间为14min,表明维纳卡兰在不同种族中也能表现出较好效果。AVRO试验则直接对比了维纳卡兰和胺碘酮转复新发房颤的有效性。维纳卡兰组仍以维纳卡兰3mg/kg×10min静注,15min后未转复者追加2mg/kg×10min,并联用胺碘酮的安慰剂;胺碘酮组以5mg/kg×60min静注,之后追加50mg×60min,并联用维纳卡兰的安慰剂。结果显示维纳卡兰90min房颤转复率明显高于胺碘酮(51.7% vs 5.2%,p<0.0001),平均转复时间(11min)也显著小于胺碘酮(p<0.0001)。维纳卡兰组53.4%的患者的房颤症状90min时完全缓解,胺碘酮组为32.8%(p=0.0012)。既往研究ⅠC类抗心律失常药物普罗帕酮60min内转复新发房颤的有效率为23%~28%,平均转复时间>2h,氟卡尼90min内转复新发房颤的有效率为56%,但ⅠC类抗心律失常药物在结构性心脏病患者中应用具有明显的致心律失常效应。同样,Ⅲ类抗心律失常药物伊布利特90min内转复新发房颤的有效率可达44%~51%,但尖端扭转型室速的发生率也高达3.6%~8.3%,而静注索他洛尔不能转复房颤。虽然没有头对头的比较,但不难看出维纳卡兰的效果优于传统AAD。

  ③不良反应

  用药安全一直是抗心律失常药物临床研究中备受关注的问题,在Buccelletti等的荟萃分析中,维纳卡兰严重不良事件(包括死亡、室性心动过速/心室颤动、心动过缓、低血压及其他延长住院时间和需要干预治疗的不良反应)的发生率为10.4%,其中包括4例死亡,而对照组为10.3%(p=0.75),表明静脉应用维纳卡兰转复房颤基本是安全的。Torp-Pedersen等又对ACTⅠ~Ⅳ试验和Scene 2试验数据分析后发现缺血性心脏病病史并不影响维纳卡兰的用药安全。目前公布的临床研究中并没有维纳卡兰直接导致室颤、尖端扭转性室速的报告。ACTⅠ试验(维纳卡兰组:9% vs安慰剂组:17.4%)、ACT Ⅱ试验(维纳卡兰组:17.8% vs安慰剂组:16.7%)、ACT Ⅲ试验(维纳卡兰组:10% vs安慰剂组:11.9%)中也均未显示维纳卡兰增加室性心律失常的发生率。不过,ACTⅠ试验中3例患者发生了可能与维纳卡兰有关的严重不良反应,包括低血压、完全性房室传导阻滞和心源性休克,ACTⅡ试验中也出现了类似情况。ACT V试验中突发的用药相关心源性休克为维纳卡兰的应用安全性敲响了警钟。ACT V试验是一项Ⅲ期、随机对照试验。目的是评价静脉应用维纳卡兰转复新发房颤的安全性。维纳卡兰其他不良反应还有味觉障碍、打喷嚏、皮肤异常感觉、恶心、头晕、多汗等,但症状多轻微、持续时间短暂。

总结

  新型抗心律失常药物的安全性是抗心律失常治疗的重要考虑因素,长期应用抗心律失常药物首要考虑因素为安全性而并非有效性。房扑、房颤是一种综合性疾病,需要综合治疗,除了应用抗心律失常药物外,联合多种方法如抗凝、控制室率、射频消融等能取得更好的效果


    2017/11/8 14:03:49     访问数:821
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏