D-二聚体与华法林抗凝管理

作者:张李涛[1] 
单位:武汉亚洲心脏病医院[1]
  如何让患者即安全又有效地接受抗凝治疗,一直是临床关注的焦点,这是因为抗凝治疗是一把双刃剑,用好了,可以有效地防止血栓形成,用得不好,可导致致命性的出血。华法林是瓣膜置换、房颤等患者预防血栓的最常用的抗凝药,临床常监测国际标准化比值(INR)进行抗凝管理。大量研究证实单独INR监测华法林抗凝可能存在一定的局限性,口服抗凝治疗需要更全面,更个体化的评估。D-二聚体是纤溶系统降解交联纤维蛋白的产物,是体内凝血系统和纤溶系统活化的标志,其水平升高通常提示血栓形成或高凝状态[1]。近年来,随着对D-二聚体研究的进展,发现D-二聚体在口服抗凝患者中的应用日渐扩展。

一、D-二聚体评估口服抗凝质量

  华法林治疗过程中,需要INR尽量保持稳定,然而由于饮食、代谢差异、依从性等原因,患者的INR可能会出现较大波动。传统是采用INR处于治疗范围的比例(TTR)来评估抗凝质量。一般要求TTR在67%以上,视为抗凝质量达标。最近有研究发现[2],TTR较低(<67%)会引起D-二聚体升高。而且,抗凝期间的INR波动幅度(INR CV%)也是D-二聚体水平升高的相关因素之一。这意味着,D-二聚体水平升高的患者,即使INR平均水平处于治疗范围,其日常抗凝质量可能存在较大波动或达标率较低。

二、D-二聚体可预测抗凝治疗期间的不良事件

  INR是监测华法林抗凝的主要指标。但最近有大量研究证明,口服抗凝期间,相当一部分患者(约10-20%)表现出D-二聚体水平异常,而出现D-二聚体水平异常的患者发生血栓、死亡等不良事件的风险是D-二聚体水平正常患者的5倍以上。多因素分析证实D-二聚体水平是抗凝期间血栓事件、全因死亡事件等的独立预测因子[3]。此外,D-二聚体升高可见于多种疾病或严重状态,例如:癌症、心衰、卒中、DIC等,一直以来,D-二聚体缺乏疾病特异性都被视为其缺点。而目前的研究表明在预测预后方面,D-二聚体的低特异性却转变为优点。这是因为,D-二聚体水平升高是全因事件的预测因子。这意味着D-二聚体可以作为INR监测的一个有效补充,用于评估口服抗凝患者的远期预后[4]。

三、D-二聚体决定中国人群口服抗凝治疗的强度


  尽管国际指南有推荐的标准INR治疗范围:房颤/主瓣置换:2.0-3.0;二尖瓣置换:2.5-3.5,但这一标准并不适用于中国人群。相对于西方人群,中国人群更易出血,而不易血栓,针对中国人群的统一治疗范围,有中国学者建议中国人群采用低强度的抗凝治疗,然而,低强度抗凝治疗尽管降低了出血风险,但又会导致血栓事件增加。因此综合国内人群特点以及前期有关D-二聚体预测价值的研究,我们研究团队注册并完成了一项前瞻性、随机对照试验: D-二聚体指导下的抗凝治疗与机械瓣膜置换术后患者发生不良事件的相关性研究(NCT01996657)[3]。研究共入选武汉机械心脏瓣膜置换后患者748名以1:1:1的比例被随机分配至3组。2个对照组的患者接受常规的标准强度(INR,2.5-3.5;n=250)和低强度(INR,1.8-2.6;n=248)的华法林治疗。在试验组(D-二聚体指导抗凝组)中,华法林治疗以低强度开始(INR,1.8-2.6, n=250),3个月后检测D-二聚体,若阳性(采用年龄校正Cut-off值),则调整至标准强度;若D-二聚体阳性(此处应改为阴性),则继续维持低强度抗凝治疗不变。所有患者随访至24个月或出现终点事件,包括出血事件、血栓事件和全因死亡。共计718名受试者完成研究并纳入分析,试验结果表明:D-二聚体指导抗凝强度调整治疗组有效地平衡了抗凝治疗中的安全性和有效性,各类不良事件发生率均显著低于使用标准和低强度抗凝的对照组。该研究于2017年10月,发表在《J Thromb Haemost》上(J Thromb Haemost, 15: 1934–1941)。


  总之,D-二聚体在抗凝治疗中的应用正在显露出其特有的应用价值。目前,D-二聚体的应用已不再局限于静脉血栓栓塞症(VTE)的阴性排除,更广泛地用于房颤、VTE、瓣膜置换等患者预后评估、口服抗凝调整等;随着研究的扩展,也不再局限于华法林抗凝,还可以用于新型口服抗凝药物(NOAC)的评估与指导。口服抗凝管理与D-二聚体的应用都在揭开新的篇章。
    2017/11/7 18:23:43     访问数:751
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