ST段抬高型心肌梗死药物溶栓结合冠脉介入再灌注治疗的研究进展

作者:傅向华[1] 肖宇杨[1] 张乾[1] 
单位:河北医科大学第二医院[1]

  近年来,急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)已成为威胁全世界公共健康的重要问题,同时也是心脑血管系统最为严重的急危重症之一。伴随着我国居民生活水平的改善、饮食习惯的改变,AMI患者的发病率、致死率逐年攀升。蒋立新教授等在Lancet发表的China-PEACE研究表明,自2001至2011十年间,我国因AMI住院的人数增加了4倍,但患者住院病死率及主要并发症的发生风险并无明显改善[1]。据《2016中国心血管病报告》统计数据显示,自2002年至今,我国AMI患者总体死亡率依旧呈上升趋势,且农村已超过城市地区,2015年农村地区AMI死亡率为70.09/10万,城市地区为56.38/10万[2]。由此可见,我国AMI防治现状仍非常严峻,值得广大医务工作人员予以足够重视。

一、STEMI再灌注治疗策略的现状与分析

  急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment Elevation Myocardial Infarction, STEMI)常继发于冠脉内不稳定斑块破裂及内皮损伤,不同于非ST段抬高型急性冠脉综合征(Non ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome, NSTE-ACS),STEMI由于冠脉内大面积血栓形成,常引起冠状动脉急性、持续性、完全性闭塞,心肌血供急剧减少、中断,心肌细胞缺血缺氧、损伤,甚至坏死。

  众所周知,STEMI的再灌注治疗策略主要包括溶栓治疗和直接经皮冠脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention, PCI)。虽然直接PCI已成为早期救治AMI患者最重要的再灌注手段,但受制于就诊医疗单位的硬件设备、地理位置及医务人员的技术水平等多方面因素,该技术在我国众多基层医院推广和普及还需假以时日。根据2016年我国胸痛中心总部统计数据显示,在就诊于有急诊介入能力医院的AMI患者中,接受急诊干预的比例仅为38%,全国只有约11.2%的AMI患者行急诊PCI,将近89%的患者错过了最佳黄金救治时间。然而,我国的问题也是全世界STEMI急诊救治现状的缩影,即便在医疗水平领先的欧美地区,患者转运路途、时间延迟等各种原因造成的再灌注时机延误是STEMI救治的突出问题。仅有约1/3的美国医院具有全天候完成急诊PCI治疗的能力,约51%的心梗患者可在推荐时间内完成介入干预;在加拿大魁北克地区,约65%的心梗患者需要转运,将近80%的患者错过了最佳的灌注时机;丹麦作为欧洲STEMI救治网络的突出代表,具有优异的救治经验及能力,然而统计数字显示,在丹麦,超过65%的转运患者D-B时间超过120分钟,仍有很大比例的患者不能如期完成介入治疗[3-5]。

  STEMI早期的急诊救治原则即“早期救治挽救大片心肌”!Francone等在直接PCI术后5天内行心肌磁共振客观评价STEMI患者心肌梗死面积,结果显示接受再灌注越早,患者梗死心肌面积越小、冠脉微循环灌注越好;随着再灌注时机的延误,梗死面积不断增加[6]。De Luca G等回顾性统计自1994-2001年、1791例行直接PCI的STEMI患者,结果显示,对于STEMI患者而言,开通梗死相关动脉(Infarct-Related Artery, IRA)的时间每延误30分钟,患者1年内死亡的相对风险就会增加7.5%[7]。由此可见,患者的远期预后和整体生存质量与开通IRA、恢复有效心肌再灌注的时机密切相关。对于STEMI患者而言,“时间”的意义远重于“方法”的选择,尽可能在第一时间内通过再灌注治疗使冠状动脉微循环层面的心肌灌注血流得到恢复、挽救濒死的心肌组织、减少梗死面积延展,是STEMI患者的治疗关键要点,也是改善患者的预后、提高整体治疗水平的重中之重。对于由于各种原因不能在推荐时间内接受直接PCI治疗的患者而言,溶栓治疗对于早期开通IRA方面仍然发挥着重要作用,在临床实践中不能过分追求直接PCI的实施、忽视早期溶栓治疗的重要性,从而错过了挽救梗死心肌的最佳时间窗。然而,据China-PEACE统计数据显示,自2001年至2011年,我国STEMI患者接受再灌注治疗的整体比例并没有显著改善,其中虽然直接PCI的比例有大幅度的上升,但接受早期溶栓治疗的患者比例却由45.0%下降至27.4%[1]。参考其他国家地区的数据资料,不同地域、级别的医疗机构再灌注策略统计结果不尽相同,其中,北美地区STEMI静脉溶栓比例约30%左右,而在东欧、中东等地区,溶栓治疗仍然是早期开通心梗患者IRA的主要手段之一(比例可超过65%)[8-10]。因此,在介入治疗飞速发展的PCI时代里,静脉药物溶栓治疗仍是STEMI早期再灌注的重要手段,在救治心梗患者中占有一席之地。

二、重视早期静脉溶栓规范化治疗

  静脉溶栓治疗的优势在于操作便捷,时间延迟短,不受时间、地点、设备、人员等客观因素的限制,值得在我国广大基层各级医疗机构推广应用。IRA再通率、再闭塞率及出血事件的发生率是静脉溶栓治疗的关注要点,有统计数字显示:“静脉溶栓开通率约50-80%,约50%的患者TIMI血流仅能到2级,再闭塞率可高达30%”,因此似乎得出“静脉药物溶栓具有IRA再通率低、再闭塞率高的不足”的结论。然而,以上论述并不客观。需知,目前溶栓治疗在临床中的应用仍存在诸多误区,不规范的溶栓操作不仅不能达到开通IRA、改善患者预后的效果,反而可能因为错过溶栓时间窗口、增加患者再闭塞或出血风险影响患者的远期预后。目前实践中静脉溶栓治疗的主要误区包括:

  1. 就诊时间晚,忽略发病早期予以溶栓治疗的意义

  溶栓治疗的获益与开始的时间呈正相关,溶栓越早开始患者的获益越显著。早期有研究证实,在发病1小时内接受溶栓的STEMI患者中,约25%的人群在临床中无明显心肌损伤表现[11]。Steg等主研的CAPTIM研究显示,若STEMI患者能在发病早期(2小时内)接受溶栓药物治疗,其再通效果和患者临床预后可能优于直接PCI[12]。荟萃分析证实,相比院内溶栓,院前予以静脉溶栓治疗可将再灌注时间的起点平均提前38分钟,且不增加出血等不良事件的发生[13]。综上,目前指南推荐,对于STEMI患者而言,有条件者可在救护车启动溶栓治疗;患者如不能于120分钟内转运至有PCI能力的上级医院完成PCI,就应在30分钟内进行溶栓治疗[14, 15]。

  2. STEMI溶栓过程中没有辅助以有效的抗凝治疗

  普通肝素是接受溶栓治疗的STEMI患者首选的抗凝用药。既往研究证实,溶栓治疗前早期静脉应用普通肝素可提高IRA再通率,而溶栓后维持肝素抗凝可降低冠脉再闭塞风险、缩小梗死面积。然而,在溶解血栓、开通血管的同时,纤溶酶原激活剂还具有反跳性促凝、激活血小板的作用。对于接受溶栓治疗的STEMI患者,如未及时予以充分的抗凝、抗血小板治疗,会造成冠脉内血栓进一步形成,增加再闭塞风险。因此,抗凝/抗栓是溶栓治疗的基石,静脉溶栓应在有效的抗凝/抗栓基础上进行。同时,在应用普通肝素过程中,应逐渐减量,避免突然停药造成反跳诱发血栓加重、恶化病情。且STEMI早期患者机体处于高凝血栓状态,首次应用抗凝药物时出血风险较低,不应过分担心肝素的出血风险。

  3. 应用非特异性纤溶酶原激活剂行静脉溶栓

  1912年,Herrick结合AMI患者尸检首次描述了“冠脉内红血栓造成左前降支近段完全闭塞”[16];1933年,Tillett首次发现链激酶,随后链激酶率先应用于治疗伴有胸腔积液或脑膜炎的结核患者[17];1958年,Fletcher等首次应用溶栓治疗AMI患者[18],开启了STEMI再灌注治疗的新篇章。

  经历了半个多世纪的发展,纤溶酶原激活剂在STEMI早期再灌注治疗中的有效性和安全性已得到充分证实。伴随着新一代的制药工艺技术的改进及新药的研发问世,溶栓治疗领域内取得了诸多成果。目前,习惯上将溶栓酶分为三代:(1) 第一代溶栓酶即非特异性纤溶酶原激活剂,包括尿激酶和链激酶,能直接将循环血液中的纤溶酶原转变为有活性的纤溶酶,溶解血栓中的纤维蛋白,消耗体内的凝血酶原、凝血因子。两者对纤维蛋白均无选择性,血管再通率较低,且可引起全身性纤溶活性亢进导致出血。此外,链激酶具有抗原性,易造成过敏反应;(2) 第二代溶栓酶即特异性纤溶酶原激活剂,可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原,对全身性纤溶活性影响较小,溶栓效果好,出血风险低,但体内半衰期较短,包括组织型纤溶酶原激活剂(tissue type plasminogen activator, t- PA)和阿替普酶(rt-PA)等;(3)第三代溶栓酶是在前两代基础上通过基因工程、蛋白质工程或单克隆抗体等技术进行改造制成,包括尿激酶原(pro-UK)、瑞替普酶(r-PA)和替奈普酶(TNK-tPA)等,其工艺和疗效更加优异。

  相比第一代溶栓酶,特异性纤溶酶原激活剂可选择性激活血栓中的纤溶酶原,对全身纤溶活性影响较小,无抗原性。其血管再通率高,且出血风险低,溶栓效果优于非特异性纤溶酶原激活剂,因此,对于接受STEMI溶栓治疗的患者而言,应首选特异性纤溶酶原激活剂[15]。

三、静脉药物结合冠脉介入再灌注治疗的研究进展

  相比溶栓治疗而言,直接PCI的优势在于IRA再通率高,但受制于时间、地点、人员等多种因素。因此,如何将药物溶栓和介入干预两种再灌注策略的优势相结合,扬长避短,从而更早的开通IRA且更好的恢复患者心肌灌注,是近年来介入心脏病学的研究热点之一,本文就STEMI药物—介入再灌注治疗的相关研究进展进行总结和分析。

  1.溶栓成功后早期PCI

  在溶栓过程中,可根据患者胸痛症状是否缓解、抬高的ST段回落情况、心肌损伤标志物的峰值有无提前以及再灌注心律失常的发生等指标判断IRA的再通情况。然而,以上指标受主观因素影响较大,溶栓术后早期冠脉造影仍然是判断溶栓治疗效果及IRA再通与否的金标准。而一系列研究证实,当患者静脉溶栓后考虑血管再通时,早期常规PCI治疗效果不劣于后续择期PCI,具有一定的安全性和有效性。

  溶栓成功后早期介入的具体时机值得临床试验发掘和探讨,LIPSIA-STEMI试验将162例发病3小时内的STEMI患者随机予以溶栓+早期(3小时内)PCI或直接PCI治疗,通过心脏磁共振评估其梗死面积[19]。结果显示,溶栓后早期PCI组患者虽然术前TIMI2-3级血流比例高于直接PCI组(71% vs. 35%,p<0.001),其梗死面积(左室)明显高于直接PCI组(17.9% vs.13.7%),心血管不良事件也有所升高(19.8% vs. 13.6%; p = 0.13)。在Cantor等开展的TRANSFER-AMI试验中,将溶栓后早期常规(6小时)PCI和择期(血流动力学稳定者于2周内手术,不稳定者即刻手术)PCI的临床疗效进行了对比[20]。研究结果显示,常规PCI组主要终点事件(随访30天心原性死亡、再发心梗、反复发作的心肌缺血、心力衰竭/心原性休克等)的发生率低于择期PCI组(11.0% vs. 17.2%, p=0.004),而其中复发性心肌缺血、心力衰竭的发生率明显降低(0.2% vs. 2.1%, 3.0% vs. 5.6%)。随访6个月两组心血管事件、出血等不良事件无显著差异,从而证明了溶栓后早期(6小时)常规PCI的必要性和安全性。类似结论还可被NORDISTEMI、FAST-MI、CARESS-in-AMI、WEST、STREAM等多个大型临床试验所证实[21-24]。STREAM试验入选1892例STEMI患者,随机予以替奈普酶溶栓后早期(6-24小时)常规PCI治疗或直接PCI,其主要终点为30天发生心原性死亡、卒中、再发心梗及心力衰竭等复合不良事件,结果显示两组终点事件发生率分别为(12.4% vs. 14.3%, p=0.21),证明相比直接PCI,溶栓后早期常规PCI治疗可能有改善患者不良事件的趋势。然而在该试验中,溶栓后早期常规PCI组高龄患者颅内出血风险明显增加,中期出于安全性减少了高龄患者的入组,对于安全性的证据不够充分。此外,一系列小样本或单中心研究都充分证实了溶栓后早期(3-24小时内)PCI的良好效果[25, 26]。

  早期研究结果表明,介入治疗前TIMI血流达到3级与挽救濒死心肌、生存质量改善具有相关性[27]。相比直接PCI治疗,溶栓后早期PCI治疗可在介入干预前通过药物溶栓有效改善冠脉内血栓负荷、恢复冠脉血流,不仅溶解心外膜血管的急性血栓,对于微循环内的血栓也有溶解作用,在器械介入前发挥上游干预作用,保护心肌微循环。

  溶栓后早期介入治疗的时机也是临床探讨的热点问题,目前看来,3小时内和3-24小时的介入治疗临床效果明显不同,分析主要原因在于:(1)溶栓后早期,纤溶酶原激活剂可反跳性激活机体血小板,不规范的口服抗血小板聚集治疗并不能及时发挥抗栓作用,在此期间行介入治疗可能出现急性支架内血栓等高危并发症,严重时可能影响患者生命;(2)溶栓后3小时内抗血小板药物未被代谢完全,此时进行PCI治疗叠加的抗栓、抗凝力度较强,可能增加患者颅内出血、消化道出血等高危出血事件。因此,溶栓后早期患者出血和缺血风险不易平衡。

  综上,对于早期溶栓成功后的患者,应在(3-24小时内)进行旨在介入治疗的冠状动脉造影(Coronary Angiography, CAG),以明确溶栓治疗的效果,并在此基础上进一步对患者进行心肌血运重建[15, 28, 29]。

  2.溶栓后补救性PCI

  对于药物溶栓失败、未能开通IRA时需要即刻行(没有PCI条件的许转运)行PCI治疗即补救性PCI。在实践中补救性PCI存在的问题包括:(1)相比于直接PCI,溶栓后补救性PCI在一定程度上延迟了心肌再灌注时间,可能造成梗死面积的延展。(2)溶栓后补救性PCI也同样存在叠加抗凝药物增加患者出血风险;而抗凝、抗栓治疗不足又增加再发梗死、支架内血栓、卒中等风险,如不平衡出血/缺血治疗风险,容易造成临床决策的失误,影响患者的预后[30]。

  早期RESCUE系列试验显示,与溶栓后单纯接受保守药物治疗相比,前壁MI患者溶栓失败后接受补救性PCI可降低患者1年内心原性死亡、心力衰竭的发生率[31]。在一项荟萃分析中显示,补救性PCI组相比于不接受介入治疗患者,死亡率比例明显下降(10.4% vs. 7.3%, P=0.09),再发心梗和心力衰竭的发生率也显著降低(10.7% vs. 6.1%, P=0.04; 17.8% vs. 12.7%, p=0.05)[32]。另一项荟萃分析也同样得出了类似结论,相比溶栓失败后接受保守治疗的患者,继续行补救性PCI的患者远期死亡率降低约36%,同时心力衰竭比例也有所下降[33]。因此,对于早期溶栓后考虑IRA未再通的患者,应尽早有目的性的施行CAG/PCI,避免心肌组织持续性坏死,同时应积极评估患者风险,及时处理各种并发症。

  3.易化PCI

  易化PCI即在发病12小时内、介入治疗前予以全量/半量溶栓药物、血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂(Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Inhibitor, GPI)等药物。严格意义上讲,易化PCI并非手术开始前上游性应用GPI的直接PCI、溶栓成功后早期PCI及补救性PCI,术前使用GPI不是标准意义的易化PCI。易化PCI与溶栓后早期PCI的主要区别在于,前者的主体再灌注治疗手段为静脉溶栓,通过溶栓效果制定下一步治疗策略,而后者主体治疗为PCI,术前应用药物旨在更容易的开通IRA[34]。易化PCI的概念自提出后,引发了多方关注,针对其开展了多项临床研究,但研究结果较有争议且临床获益并不一致。

  对易化PCI持否定态度的证据主要包括ASSENT-4和FINESSE两项大型试验。ASSENT-4试验入选1667例早期(发病6 h内)的STEMI患者,随机分为替奈普酶溶栓后易化PCI组和直接PCI组,观察两组90天的心原性死亡、心力衰竭/心原性休克的发生情况[35]。但是在试验进行到中期时,鉴于当时易化PCI组大幅度增加的主要终点事件发生率(95%CI: 1.11-1.74, p=0.0045),造成试验被迫中途停止。随后,FINESSE试验的结果也并不乐观,研究入组STEMI患者2452例,随机予以半量瑞替普酶溶栓联合阿昔单抗易化PCI、阿昔单抗易化PCI及直接PCI[36]。试验由于进度慢而入组原计划样本量的82%,结果显示三组患者主要终点事件的发生率分别为9.8%、10.5%和10.7%(P=0.55),随访90 天的死亡率分别为5.2%、5.5% 和4.5%(p=0.49),且易化PCI组患者出血事件发生率明显升高(p<0.001)。因此,研究者得出易化PCI并不能改善临床疗效的结论。

  然而,两项结果的公布并未阻止临床工作者对易化PCI的探讨,国内多项研究结果显示,相比于直接PCI而言,易化PCI再灌注时间短、效果好,改善心室的收缩功能和同步性,且不增加出血和心血管不良事件[37]。BRAVE及IMPORTANT试验结果也证实,易化PCI有效及安全性不劣于直接PCI[38, 39]。

  近期,针对新型纤溶酶原激活剂Pro-UK溶栓后易化PCI有效及安全性的多中心研究结果证实,相比急诊PCI,应用Pro-UK静脉溶栓后易化PCI可有效改善患者的临床预后且不增加出血等不良事件风险。试验入组197例STEMI患者,随机接受急诊PCI或Pro-UK+易化PCI治疗,术中显示接受Pro-UK+易化PCI的患者心肌组织灌注较好,随访1年其不良事件的发生率低于急诊PCI组患者[40]。

  易化PCI的关键问题在于其可能增加出血事件的风险,近期关于易化PCI的试验与ASSENT-4和FINESSE结论不同,分析原因可能包括:(1)早期患者经股动脉入径行PCI治疗,其接受溶栓治疗后可能增加穿刺点大出血风险,影响试验的安全性终点,然而近年来随着经桡动脉微创化介入治疗理念的推广,近期的相关研究多选择经桡动脉入径,有效降低了出血不良事件的发生;(2)不同研究应用的溶栓制剂不尽相同,尿激酶、链激酶缺乏特异性和靶向性,相比特异性纤溶酶原激活剂(尿激酶原、瑞替普酶、阿替普酶、替奈普酶等)可能增加患者的出血风险,影响试验结果;(3)溶栓治疗剂量不同,一些临床试验应用全量溶栓酶,增加了老年、女性、低体重患者出血事件的发生率;(4)早期试验中,术者PCI技术不完善、经验不足,且围手术期相关药物及器械存在着诸多不足之处,对试验结果造成一定的负面影响;(5)欧美研究中应用阿昔单抗和依替巴肽较多,我国主要选择替罗非班术前用药,多项研究证实,替罗非班的出血风险低于另两种GPI,临床安全性终点事件的结局不一致。因此,易化PCI在临床中STEMI治疗应用中的可行性及安全性尚未达成一致结果,还需进一步探讨。 

四、经冠状动脉内溶栓治疗的研究进展

  近年来,药物溶栓结合冠脉介入治疗又衍生出一种新的形式,即经冠脉靶向性予以溶栓药物。随着冠脉内溶栓治疗在临床实践中的推广,其在血栓抽吸失败、支架内血栓形成、川崎病及复杂特殊病变的处置方面取得了较好的临床疗效。已有多个病例报道阐述了冠脉内药物溶栓结合介入干预对支架内急性血栓形成、左主干血栓、新生儿冠脉急性闭塞等方面的救治效果[41-43],然而,类似报道均以个案汇报形式多见,缺少相关的临床研究。
目前,对于高血栓负荷患者应用冠脉内溶栓治疗能否开通血管、降低血栓负荷、恢复心肌灌注是该领域内的热点问题,其治疗关键在于如何平衡血栓和出血风险。早在上世纪80年代,Schieman等即为48例术中出现血栓的ACS患者冠脉内应用尿激酶,观察结果虽然显示术后无死亡及再发心梗的发生,但后期有1例患者需行紧急冠状动脉旁路移植术(Coronary Artery Bypass Grafting, CABG),5例患者因大出血需要输血[44]。随后,尿激酶、链激酶、t-PA及各种溶栓药物在冠脉中的应用效果都有研究涉及。目前最大规模的冠脉内应用t-PA的观察研究显示,入组的198例患者冠脉溶栓后TIMI血流评分及血栓积分显著改善,入院及随访期间出血率为9.2%,术后心梗发生率为17.6%,9.2%的患者需要CABG,4.9%的患者需再次行PCI,院内死亡率为7%。近年来,随着新兴药物的推广及剂量的摸索、器械的完善等,近期研究证实了冠脉内溶栓的可行性及安全性[45]。Boscaelli等选择30例冠脉内血栓负荷较重且抽吸失败的STEMI患者,冠脉内予以1/3标准剂量的替奈普酶或阿替普酶,结果显示TIMI心肌灌注水平明显提高,心肌Blush染色分级及ST段回落也得到不同程度的改善,从而证明了冠脉内应用小剂量特异性纤溶酶原激活剂对于血栓抽吸失败患者的益处[46]。Kelly等对34例PCI术中出现高血栓风险(造影可见的血栓、无复流或远端栓塞)的患者予以冠脉内替奈普酶溶栓治疗,结果显示,约91%的患者冠脉内予以纤溶酶原激活剂可有效溶解血栓、改善冠脉灌注,且用药安全、出血并发症少[47]。

  因此,冠脉内靶向性溶栓作为减轻高血栓负荷的有效手段,在溶解心外膜大血管血栓的同时,改善心肌微循环灌注。应用过程中,建议选择特异性纤溶酶原激活剂,增加药物与血栓的结合,同时根据患者实际个体情况调整药物剂量,降低出血风险。此外,现有相关临床证据多以观察性研究为主,冠脉内溶栓治疗的疗效今后还需随机对照试验进一步证实。

五、小结

  综上,即使在PCI时代,溶栓治疗也是AMI早期开通IRA的重要手段之一,而药物溶栓结合冠脉介入治疗是适合我国国情的STEMI早期再灌注策略。溶栓并非STEMI再灌注的结束,溶栓后PCI干预也并非不得已而为之的补救手段。药物溶栓与冠脉介入相结合,有效集中了溶栓的“时间优势”和PCI的“效果优势”,不仅开通了IRA,更进一步恢复了心肌微循环层面的再灌注水平,改善患者预后。

  近年来,基于我国各级胸痛中心和区域协同救治网络的建立,基层医疗机构溶栓/院前急救系统静脉溶栓—救护车转运—上级中心医院介入治疗的救治模式得到了更好的普及和宣传,“药物溶栓结合冠脉介入再灌注治疗”的理念逐渐深入人心,并逐步进一步推广应用于STEMI患者的救治实践。相信在各级医疗机构的医务人员的不懈努力下,我国再灌注时间将呈现不断下降趋势,患者的生活质量及临床获益将大大改善,我国AMI死亡率的下降拐点终将到来。

 


    2017/11/4 16:52:46     访问数:976
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