2017血脂与动脉粥样硬化研究回顾
LDL-C目标探底,抗炎疗效初露端倪

作者:彭道泉[1] 苏欣[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]
  2017年是血脂与动脉粥样硬化研究成果丰硕的一年,几项大规模临床研究的公布为动脉粥样硬化的治疗增添了新的证据和选择。它们包括探索降低LDL-C效果与安全底线的PCSK9抑制剂研究(FOURIER研究),双向调节血脂水平的CETP抑制剂研究(REVEAL研究),还有检验动脉粥样硬化炎症理论的CANTOS研究。下面,我们就以上几项研究作简单介绍和总结。

一、FOURIER研究再次证明动脉粥样硬化胆固醇学说

  今年ACC会议上首次公布了第一个完成的PCSK9抗体的大规模临床研究。该研究入选27,564例高危的稳定心血管疾病患者,经最大耐受他汀剂量治疗后LDL-C仍>70mg/dl或非-HDL-C仍>100mg/dl的患者,随机给予Evolocumab或安慰剂治疗,经过平均26个月的随访,结果Evolocumab治疗组LDL-C水平降低59%,达到平均30mg/dl,与对照组92mg/dl相比,LDL-C绝对下降62mg/dl,一级联合终点降低15%(HR 0.85,P<0.0001),主要二级终点降低20%(HR 0.80,P<0.00001),而且治疗组的所有不良事件未见增加。这一研究首次证明非他汀PCSK9抗体能通过降低LDL-C降低ASCVD风险,再次证明了动脉粥样硬化的胆固醇学说[1,2]。

二、FOURIER研究亚组分析显示了极低LDL-C的连续获益和良好安全性

  在今年ESC会议上又报道了FOURIER研究的亚组分析结果,根据随机治疗4周后的LDL-C水平,从低至高分为5亚组:LDL-C<0.5 mmol/L、0.5-1.3mmol/L、1.3-1.8mmol/L、1.8-2.6mmol/L和≥2.6mmol/L,其中2,669例LDL-C达到0.5mmol/L(20mg/dl)以下。以LDL-C≥2.6mmol/L作为对照组,调整其它危险因素后,一级心血管终点随LDL-C水平的下降呈线性降低,其中LDL-C<0.5mmol/L组事件下降34%。即使LDL-C低于0.26mmol/L时,仍有一级终点的下降。在5组不同LDL-C水平的患者中,未见肌肉、肝脏、新发糖尿病、认知功能障碍或肿瘤等不良事件发生。在LDL-C<0.26mmol/L组也未见副作用增加。因此,FOURIER研究亚组分析提示LDL-C降低的获益没有失效阈值,且具有很好的耐受性[3,4]。

  FOURIER研究的价值主要是进一步证实动脉粥样硬化的胆固醇学说,检验胆固醇极低时的安全性。若要全面改写指南推荐还需更多和更久的临床试验。PCSK9抗体的临床应用还受费用的限制,目前主要用于家族型高胆固醇血症的杂合子治疗。

三、EBBINGHAUS研究验证Evolocumab的认知功能安全性

  EBBINGHAUS研究对象来自FOURIER研究中的1,974例患者,基线显示入选未出现痴呆或认知损伤,其中1,204例进入主要分析队列,并在基线时接受认知测试。所有入组人群在基线、6个月、12个月、24个月、48个月和研究结束时,接受剑桥大学神经心理测试(CANTAB)。以空间工作记忆(SWMSWM)策略指数为主要终点来评估执行功能。结果显示两组Z评分治疗差异几近于0(非劣效性P<0.001),远小于非劣效性临界值0.19。Evolocumab在主要终点的表现上不劣于安慰剂,提示PCSK9抗体及LDL-C极低本身不影响认知功能,但更长时间的暴露是否安全还需长时间的观察[5]。

四、SPIRE研究为抗体药物的长期疗效提出警示

  ACC会议上还公布了另一PCSK9抗体(bococizumab)的降脂效果(SPIRE1/2研究),该研究纳入4,300例高脂血症患者,随机接受安慰剂和bococizumab治疗12月,结果发现治疗组的降脂效果随使用时间延长明显减弱,且呈现巨大的个体差异,部分患者无明显LDL-C下降[2]。究其原因,发现与抗药物抗体产生有关。Bococizumab含有少许鼠源的抗体,因而诱发了部分患者产生对抗PCSK9抗体的抗体,因而失去降脂疗效,鉴于这一结果,辉瑞公司终止了2项正在进行三期临床终点研究。这一研究也提醒抗体药物出现潜在抵抗的可能性。

五、ORION-1研究显示寡核苷酸抑制PCSK9更持久

  本研究纳入501例CV高危患者,接受最大剂量他汀治疗30天以上后LDL-C>70mg/dl(有动脉粥样硬化)或LDL-C>100mg/dl(无动脉粥样硬化),随机分入接受单次注射(第1天)或两次注射(第1天和第90天)安慰剂、Inclisiran(siRNA) 200mg、300mg和500mg。主要终点为与基线相比随访第180天LDL -C水平变化。结果显示180天时,单次注射后,200mg组、300mg组、500mg组LDL-C水平分别下降27.9%、38.4%、41.9%;两次注射后,100mg组、200mg组、300mg组LDL-C水平分别下降35.5%、44.9%、52.6%。在研究过程中,Inclisiran降胆固醇疗效持久稳定(≥8个月)[5]。此研究为PCSK9抑制提供更有效和持久的治疗手段。但其临床应用的有效性和安全性还有待大规模研究证实。

六、HPS3/TIMI55-REVEAL研究:双向调节血脂治疗首见成效

  REVEAL研究纳入30,449例50岁以上的阻塞性血管疾病患者,其中中国患者8,629例。在服用阿托伐他汀20-80mg/日(中国患者:10-20mg)基础上,随机接受Anacetrapib 100mg/日或安慰剂,以主要冠脉事件(冠脉死亡, 心梗,或冠脉血运重建)作为一级终点。入选人群的基线HDL-C、LDL-C和非HDL-C水平分别为40mg/dl、61mg/dl和92mg/dl。中位随访4.1年,结果发现治疗组HDL-C水平升高43mg/dl(104%),LDL-C水平降低26mg/dl(41%),非HDL-C降低17mg/dl(18%)。治疗组主要终点事件较对照组显著降低9%(HR=0.91,P=0.004)。治疗组死亡率、癌症、其他严重不良事件和症状性不良反应未增加,新发糖尿病风险降低0.6%,显示了Anacetrapib良好的安全性,但Anacetrapib具有轻微升高血压、降低肾功能的趋势[6-8]。
 
  在REVEAL研究前,已有连续三种CETP抑制剂(Evacetrapib、Torcetrapib和Dalcetrapib)的临床研究失败[7]。Anacetrapib的阳性结果出乎意料,对于REVEAL研究截然不同的研究结果,研究者认为可能与以下因素有关:纳入的患者最多,几乎为既往任何一项CETP抑制剂研究人数的2倍;发生的心血管事件更多;药物治疗的时间也更长。当然,也与药物之间的差异有关,如Torcetrapib存在明显的脱靶效应(高血压,水钠存留等),Dalcetrapib升高HDL-C效果弱,而且降低LDL-C作用不明显[8]。

  关于Anacetrapib获益归因于HDL-C升高还是LDL-C降低还无法确定,但事件下降的幅度似乎远低于HDL-C升高或LDL-C降低带来的预期获益。如果按非-HDL-C下降17mg/dl(18%)来估算,心血管事件下降9%正好符合预期。因此,目前看来,Anacetrapib是通过降低致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒来实现的,而HDL-C的作用仍不能确定。

七、血管生成素样蛋白(ANGPTLs)可能作为甘油三酯治疗新靶点

  血管生成素样蛋白(ANGPTL)是血管生成素养蛋白基因家族编码一类分泌性蛋白。近期的DiscovEHR研究揭示了ANGPTL3基因变异与心血管疾病的关系。研究人员选取来自DiscovEHR研究中心的13,102例病例作为冠心病组,40,430例患者作为对照组,旨在探讨ANGPTL3功能失活变异型与血脂水平、冠状动脉疾病之间的关系。此外,研究人员还测试了人类单克隆抗体Evinacumab对高脂血症小鼠Angptl3蛋白的影响,以及在健康的人类志愿者体内的TG或LDL-C的影响。

  结果发现, ANGPTL3功能缺失变异型携带者的TG水平比非携带者低27%,LDL-C水平降低9%,HDL-C水平降低4%。ANGPTL3功能缺失变异型携带者冠心病发生概率降低41%。动物实验显示Angptl3单克隆抗体Evinacumab降低TC约52%和降低TG约84%;同时Evinacumab显著减小动脉粥样硬化斑块面积及IV、V型严重斑块中坏死物质。健康人志愿者的研究也证实Evinacumab(20mg/kg)静脉注射降低TG76%(第4日),降低LDL-C 23.2%(第15日)[9-11]。但ANGPTL3能否作为降脂治疗的新靶点,还需更多的临床终点研究。

八、CANTOS研究结果:首次验证动脉粥样硬化炎症理论

  过去几十年,人们对动脉粥样硬化发病机制的解释,始终离不开“炎症假说”。德国医学家、“病理学之父”Rudolf L. K. Virchow总结到,“动脉粥样硬化是由胆固醇引起的慢性炎症反应”。他汀作为主要抗动脉粥样硬化药物,在降低LDL-C的同时降低CRP,因此推测他汀的抗AS作用与抗炎有关,但无法区分。要证实AS的炎症学说需要寻找一种独立抗炎而对其它危险因素无影响的药物。

  CANTOS研究采用抗人IL-1β单克隆抗体Canakinumab作为特异性抗炎治疗手段,研究入选10,061例在接受他汀治疗后hs-CRP>2mg/L的心肌梗死患者,随机分为安慰剂、Canakinumab 50mg、150mg或300mg组,Canakinumab经皮下注射,每隔3月注射一次,中位随访时间3.7年。主要终点事件包括非致命性心肌梗死、非致命性中风或由心血管疾病引起的死亡。

  研究结果显示,与安慰剂比较,hs-CRP水平在Canakinumab三个治疗组分别降低了26%、37%和41%,而LDL-C、HDL-C的水平无明显变化。150mg和300mg治疗组一级终点事件下降15%(HR 0.85,P=0.007)。分层分析显示,在基线hs-CRP水平>中位数的患者中,治疗组的事件下降达27%[12]。

  CANTOS研究首次证实人IL-1β的单克隆抗体Canakinumab可以在降脂药物治疗基础上进一步降低心肌梗死患者不良心血管事件的发生,为动脉粥样硬化的炎症假说提供了直接证据,也为后续更多炎症靶向药物的开发提供了依据。但是,仅由这一研究结果就推断其它抗炎药物及靶点也具有抗AS作用,目前还为时过早。这一研究结果的意义更多在验证一种理念,进入临床使用还需更多的判断,其昂贵价格也是其推广的重要障碍。

九、小结

  2017年的研究结果对我们认识ASCVD及其防治具有重要的指导价值,但多数还是初步探索,更多价值在学术和理论方面,要进入临床广泛使用还受到一定限制。这些结果对血脂治疗指南的更新还不够充分。今年有关血脂治疗指南的更新的依据仍然来源于IMPROVE-IT研究的结果。如2017美国内分泌协会的血脂管理指南及台湾的血脂治疗指南都提到要对极高危人群进行甄别,对部分极端高危患者(如ACS合并糖尿病、CKD等)应制定更低的LDL-C目标(<55mg/dl)。2017ESC的STEMI指南也再次强调LDL-C在70-135mg/dl之间的患者要降低LDL-C至少50%,体现了强化降脂仍为ASCVD防治的主旋律。
    2017/10/25 16:57:35     访问数:816
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