瞬时外向钾电流(Ito)阻滞剂研究进展

Ito电流概述

  Ito电流概述瞬时外向钾电流(Ito) 是心肌细胞动作电位复极 1 期的主要成分,能影响动作电位形态和动作电位时程。Ito通道分布具有组织特异性,人类的心脏中, Ito主要存在于心外膜下心室肌细胞,心内膜下心室肌细胞中Ito分布很少甚至没有,因此 具有一定的异质性,心室内外膜之间动作电位的这种差异会造成心室复极早期跨室壁电位差,心电图上表现为J波或J点抬高。(绝对或相对 Ito电流增强)。动作电位穹隆的丢失使跨室壁复极离散度增加,心电图上表现为ST段抬高,并成为多形性VT和 VF的基质;心外膜动作电位穹隆非均匀性丢失,可通过局部再除极发生2 位相折返, 产生R-on-T期前收缩,诱发多形性VT和 VF。早复极综合征、特发性室颤和Brugada综合征J波形成的机制完全相同,只是Ito电流的分布和变化不同,使它们的临床转归表面上看来完全不同。目前没有同时具备心脏选择性和Ito选择性的药物。

Ito电流阻滞剂

1.  奎尼丁:老药新用途

  奎尼丁(Quinidine)是临床上最早应用的IA类抗心律失常药物(AADs)。奎宁和奎尼丁均是金鸡纳树皮的提取物,自1633年开始用于治疗发热性疾病疟疾。1920s奎尼丁用于治疗房性和室性心律失常。1990s的临床研究(包括心律失常抑制试验CAST)证实奎尼丁等IA类AADs显著增加心肌梗死后患者的死亡率,这类AADs不但无疑反而有害,即AADs具有促心律失常作用。奎尼丁的处方量戏剧性地下降,淡出抗心律失常药物的舞台。

  新近的临床研究再次引起了应用奎尼丁的新兴趣,奎尼丁被成功地用于治疗特发性室颤、Brugada综合征(BrS)、短QT综合征(SQTS)及早期复极综合征等相关的多形性室。奎尼丁是唯一能使先天性SQTS正常化的AADs,然而,自2006年奎尼丁主要生产者(阿斯利康)突然停产以来,只有法国赛诺菲等少数药厂生产奎尼丁,要获得奎尼丁这个有价值的药物变得越来越困难。在现有的医疗条件下,奎尼丁这种最古老的药物仍将在现代心脏病学领域发挥应有的作用。心室壁复极不均一性在BrS等猝死性疾病的基础研究中具有重要的地位,研究表明BrS患者右心室外膜失去动作电位的平台期,引起跨右室壁电压梯度加大(复极离散度增加),右胸导联心电图呈马鞍状或穹窿样ST段抬高。奎尼丁对犬右心室肌Ito显著的抑制作用,呈浓度依赖性。在同类药物中奎尼丁的抑制作用较为强大,奎尼丁能抑制强大的Ito离子流可能是治疗BrS等恶性心律失常的一条重要思路。

  2012年Manlio等报道了小剂量奎尼丁(每日剂量小于600mg)对植入ICD的BrS恶性心律失常的长期疗效,2个中心共有6例男性患者BrS安置了ICD,平均随访4年(2-8年),奎尼丁能预防所有病例心律失常的发作。复习文献另外14例(3例除外)同样获益,4例停药室速复发者,再用奎尼丁后室性室性心律失常消失。2014年Frederic等报道了奎尼丁治疗早期复极综合征合并恶性室性心律失常,患者植入ICD,术后15月内反复心室颤动被电击50次,药物无效,行导管消融治疗仍有多形性室速和室颤发作,口服奎尼丁,通过动态观察服用奎尼丁可使J波正常化、心室颤动被抑制(不再有ICD放电)。患者服用奎尼丁600mg每日2次维持治疗7年,无室速室颤、也无ICD放电。研究表明奎尼丁可以恢复BrS患者心外膜动作电位的平台期而使ST段恢复正常,并抑制2相折返和多形性室速的发生。奎尼丁为J波综合征或特发性室颤救命药,但很多国家短缺(主要分布在美洲和澳大利亚)。

2.稳心颗粒

  Minoura Y等2013年7月在心律(Heart Rhythm)杂志发文证实稳心颗粒治疗试验性Brugada综合征多形性室速是有效的。经Ito电流激动剂(NS5806)制成的Brugada综合征的动物模型(犬),采用低浓度(5 g/L)的稳心颗粒能抑制心电图Brugada波,预防60%的多形性室速的诱发。稳心颗粒浓度增加到10 g/L时,Brugada波能得到进一步抑制,且100%的多形性室速能被药物抑制。对于我们临床医生来说,如果临床上遇到Brugada综合征的患者,或者是由于Ito电流增强导致早复极的患者,都可以选用稳心颗粒。

3. 替地沙米

  替地沙米(Tedisamil)是实验用的III类抗心律失常药。替地沙米阻断多个钾通道包括瞬时外向钾电流( Ito )、三磷酸腺苷依赖钾电流( IK-ATP ),和延迟整流钾电流(Ikr和IKs),延长心房和心室动作电位时程 。替地沙米的作用是剂量依赖性,能最大的程度与 Ito结合,延迟其再激活时间。高剂量替地沙米能够阻断IK-ATP 。阻断外向钾电流,延长动作电位时程,延长不应期,阻止心脏收缩,终止心脏颤动。替地沙米也可以抑制钠电流,浓度要20uM以上,高于钾通道阻滞浓度的20倍。在pinacidil 诱导的Brugada综合征的动物模型中,替地沙米能恢复ST段变化,阻止二相折返和多形室速。

4. 4-氨基吡啶(4-AP)

  4-AP是唯一的选择性阻断Ito的实验用药。尽管低剂量 4-AP能选择性阻断Ito ,抑制Brugada综合征的楔形模型,但4-AP抑制神经系统Ito 。引起神经系统副作用。美国FDA2010年批准4-AP用于多发性硬化的治疗。在pinacidil 诱导的Brugada综合征的动物模型中,4-AP  和 奎尼丁 恢复动作电位 穹隆, 减少跨壁和心外膜离散度,阻止二相折返和室速。

5. AVE0118阻断Ito

  AVE0118是选择性的 Ito 和 IKur 阻滞剂 。在pinacidil 诱导的Brugada综合征的动物模型中, AVE0118 恢复ST段, 恢复心外膜动作电位穹隆,阻止二相折返和心律失常。在pinacidil 诱导的Brugada综合征的动物模型中, AVE0118 恢复ST段, 恢复心外膜动作电位穹隆,阻止二相折返和心律失常。

6.其他-尼非卡兰

  注射用尼非卡兰是一种新型的III类抗心律失常药物,1999年在日本上市,已有十余年的临床经验。2014年我国批准上市,但国内缺乏该药的临床使用经验,尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂,主要阻断快速延迟整流钾电流(Ikr)。其对钾离子通道的阻滞效应呈浓度依赖性,低浓度(3µM)时,仅阻滞Ikr,较高浓度(10µM)时,可阻滞瞬时外向钾电流(Ito)和内向整流钾电流(IkI)。尼非卡兰临床应用尼非卡兰适应证为危及生命的室速及室颤(其他药物无效或不能使用)。尚缺乏尼非卡兰对J波影响的临床证据。

7.其他-胺碘酮

  长期胺碘酮应用也会阻断Ito,但对Brugada综合征没有作用。

  总之,Ito 电流参与的J波综合征近年愈发受到关注,但缺乏心脏选择性的Ito 特异阻滞剂。非特异性Ito 阻断剂奎尼丁国内尚无法获取,其他在研药物也非特异Ito 阻滞,亟待新药的研发上市。稳心颗粒基础实验结果令人兴奋,期待更多临床循证的验证,期待祖国医药的再次绽放。


    2017/8/14 17:20:52     访问数:3070
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