兼有拮抗神经内分泌作用的新型血管扩张剂在治疗心力衰竭中的研究进展

作者:徐延敏[1] 任焘君[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]

  心力衰竭是以肺循环和(或)体循环淤血,器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征。我国每年约有350万人死于心血管病,是心血管病住院和死亡的常见原因,是老年人住院和死亡的主要原因,其严重危害国民健康的同时也给社会带来沉重的公共卫生经济负担。目前急性心力衰竭的治疗主要为利尿剂和神经内分泌抑制剂,本文综述近年来一些新型血管扩张剂在心力衰竭中的研究进展。


1.利钠肽系统


  利钠肽(NPs)是一组结构相似但种类繁多的肽类,其在心血管,肾脏和内分泌平衡中具有不同的作用。利尿钠肽激素家族包括心房(ANP),脑或B型(BNP),C型(CNP),D型(DNP)利钠肽。 ANP和BNP均与NPR-A结合,并通过3´,5´-环鸟苷酸机制,介导利尿钠,血管扩张,肾素抑制等过程。


心钠素(卡培立肽)


  重组人心房利钠肽在一项为期6年前瞻性开放登记试验中,3777例患者中有82%的患者经卡培立肽治疗后临床症状改善,卡培立肽组治疗ADHF的疗效明显增高。PROTECT研究表明,低剂量的卡培立肽输注使ADHF患者的死亡和再住院率减少; COMPASS研究[13]1832例SBP≥120mmHg、肺充血、呼吸困难的急性心衰患者,根据卡培立肽浓度将其分为三组:小于0.0125ug/kg/min, 0.0125-0.025ug/kg/min, 0.025–0.05ug/kg/min,平均治疗时间为5.2±4.8天。结果显示83.2%的患者卡培立肽治疗后呼吸困难有所改善,不良反应发生率为4.64%,其中以低血压最为常见。


脑钠肽(奈西立肽)


  基因重组人脑利钠肽(rhBNP)是近年来治疗急性失代偿性心力衰竭的新药,  通过与特异性 A 型利钠肽受体结合, 激活与之偶联的鸟苷酸环化酶,使得心脏、血管、肾脏等组织细胞内cGMP浓度升高,通过cGMP 使平滑肌细胞膜上的靶蛋白磷酸化,导致动静脉血管舒张(包括冠状动脉),心脏前后负荷下降,在不增加心脏收缩力的情况下增加心排血量,从而起到治疗心力衰竭的作用。


  PROACTION 试验[14]是一项多中心、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究,评价了急诊就诊的患者在标准治疗基础上加用脑利钠肽的安全性和临床有效性,该实验纳入237名患者,将其随机分为rhBNP+标准抗心衰药物治疗组和安慰剂+标准抗心衰药物治疗组,静推2ug/kg后,以 0.01ug/kg/min 的速率静点,结果显示:使用脑利钠肽可以降低心衰患者30天内再住院率,减少再住院时长,且脑利钠肽耐受性好,应用安全。ASCEND-HF纳入了7141名患者评价奈西立肽的安全性和疗效。该试验将受试者随机分为两组:rhBNP+标准抗心衰药物治疗组,安慰剂+标准抗心衰药物对照组。随访3个月后结果显示奈西立肽组肾功能恶化没有增加,30天内再入院率和死亡率没有增加,但6h和24 h呼吸困难的改善不如标准治疗组。


  新活素IV期临床试验,进一步观察新活素治疗急性心衰的有效性和安全性。受试者分为四组接受治疗:0.01ug/kg/min的速度持续滴注24小时、0.01ug/kg/min的速度持续滴注48小时、0.015ug/kg/min的速度持续滴注24小时、0.015ug/kg/min的速度持续滴注48小时。各组均在标准治疗基础上使用新活素。随访30天后显示:与基线相比,用药30分钟、给药结束后、用药24小时后各组均有明显的改善呼吸困难的作用;24小时后各组的全身症状均得到缓解;各组均能显著降低NT-proBNP水平,增加尿量,PCWP显著降低,左室射血分数增加。30天内总体再住院率为5.6%,总体病死率9.4%。副作用低血压的发生率为1.44%,未观察到其对肾功能的不良影响,各组的肌酐均有显著改善。



CD-NP(cenderitide)


  Cenderitide,CD-NP,是一种嵌合利钠肽,CD-NP是由成熟的天然人C型利钠肽(CNP)与树突状利钠肽(DNP)的融合组成的混合利钠肽 。第一项(NCT00839007)研究显示CD-NP组收缩压呈现剂量依赖性的降低。第二项研究(NCT00699712)显示PCWP呈显著的剂量依赖性的降低、RAP降低和心输出量增加。不同剂量的CD-NP对血清肌酐水平没有影响,但低血压的发生再次受到关注。


Ularitide


  Ularitide是由32个氨基酸组成的肽,在肾脏中通过ANP原剪切形成,并于远端小管、集合管细胞分泌,最终结合NPR-A受体,特别是在肾集合管中。Ularitide(SIRIUS I和SIRIUS II)的随机II期试验显示血液动力学参数显著改善:PCWP降低、NT-pro-BNP减少和呼吸困难改善,没有对肾功能产生不利影响。SIRIUS I期研究证明Ularitide增加了cGMP 水平,使得PCWP下降、呼吸困难改善、CVP和NT-pro-BNP的数值同时降低,表明ularitide可能有助于治疗ADHF。SIRIUS II期主要评价其疗效和安全性,该研究纳入了221名ADHF患者,随机分为安慰组和ularitide组,ularitide组分为三种剂量:7.5,15或30ng/kg/min 24小时持续静脉输注。疗效通过PCWP的改善,呼吸困难评分和临床状态来评估。安全性包括低血压和肾功能变化的监测。两组较高剂量的ularitide在24小时显着改善PCWP和呼吸困难评分,在6h时临床状态评分改善,没有发现重大不良事件,5.4%的患者较高的ularitide患者出现剂量相关性低血压。2012年进行的多中心、随机、双盲的III期试验(TRUE-AHF)纳入了2157名患者,评价在48小时内输注15ng/kg/min的ularitide的功效和安全性。主要终点:阶段性评估临床预后的改善,其包括与基线相比的患者全面评估,持续或恶化的心衰和全因死亡率;另一主要终点是试验结束后没有心血管死亡。次要终点包括NT-pro-BNP水平的变化、全因死亡率以及90天后的心血管再住院率。 ularitide目前未被批准用于临床。


2.可溶性鸟苷酸环化酶调节剂


  GC家族包括膜结合颗粒GC和可溶性GC两种类型。生物信使NO可激活sGC,在AHF中,内皮功能障碍导致NO的形成和反应性降低,从而影响两种GC途径。硝酸盐等血管扩张剂的传统治疗集中在代替这些反应性降低的NO,然而长期治疗导致这类药物耐受性降低。目前正在开发的sGC调节剂,其可在NO缺乏时直接刺激sGC。传统治疗方法和新治疗方法的作用机制之间的差异是sGC的氧化状态,其中氧化的sGC对NO的诱导不敏感。与传统的硝酸盐不同,sGC调节剂可在其对NO不敏感的状态下直接诱导sGC。目前有两类sGC调节剂:sGC刺激剂和和sGC激活剂。sGC激活剂如cinaciguat可在其NO-不敏感状态下诱导sGC,而sGC刺激剂如 BAY 60-4552(riociguat)增强sGC对低水平NO的亲和力。


  COMPOSE实验由三个随机、安慰剂对照的研究(COMPOSE 1,COMPOSE 2,COMPOSE EARLY)组成,虽然I期和II期研究显示具有剂量依赖性改善血液动力学的益处,但在大于200mg / h的固定剂量时在临床上有显著的低血压发生。COMPOSE EARLY研究固定剂量小于200mg/h的cinaciguat在ADHF患者中的安全性和功效。然而,由于非致命性低血压数量较多或招募难度过高,整个计划提前终止。 COMPOSE表明短期使用静脉注射Cinaciguat与血压降低有关,没有改善呼吸困难或心脏指数[24]。因此Cinaciguat对AHF患者不会产生有益影响。


  BAY 60-4552(riociguat)是第一个口服sGC刺激剂,目前正在进行的有由于左室的收缩功能障碍导致的肺动脉高压的II期研究(LEPHT研究,NCT01065454),以及由于左心室舒张功能障碍引起的肺动脉高压患者的单剂量血液动力学研究(NCT01172756)。虽然鸟苷酸环化酶调节剂不能静脉应用于AHF患者,但sGC刺激剂和sGC激活剂改善慢性心衰结局的可能性仍然存在。低血压风险低的口服制剂应用于门诊患者,以测试其对心衰进展和随后的再住院的影响。


3.硝基(HNO)供体


  HNO通过SERCA2a和激活兰诺定受体(RyR)增强肌浆网钙瞬变。此外,HNO使肌丝对Ca 2+敏感 ,导致心肌收缩力增加。与NO相比,HNO有耐受超氧化物清除作用,并且在冠脉疾病中具有抗凝作用。HNO通过可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的作用减轻心脏负担,HNO可以增强左室功能和血管扩张剂的作用,并且体内HNO介导的肌力作用不依赖于负荷变化。传统HNO供体的临床前研究,如Angeli盐、Piloty酸、异丙胺和酰氧亚硝基化合物有了一定成效,但是这些药物的药代动力学特性限制了其临床应用。 主要包括半衰期短、副产物、NO释放、水溶性差等。 因此,研究该领域用于体内使用的纯长效HNO供体的开发是至关重要的。


  CXL-1020,2-甲基磺酰基苯-N-羟基磺酰胺,是由Cardioxyl Pharmaceuticals研究的N-羟基亚磺酰胺混合HNO/NO供体Piloty酸的新型衍生物。 与有氧条件下母体Poxty酸的NO释放性质相反,CXL-1020在生理条件下自发分解为HNO,释放生物惰性有机副产物CXL-1051,在这方面,CXL-1020被认为是纯HNO供体。2011年首次在人类研究CXL-1020,一项I-IIA试验研究显示:在13例平均左心室射血分数为32%的患者中,以10 ug / kg / min的剂量滴定,CXL-1020耐受性良好,不影响心率、血压、肾功能及心律失常发生率。 Sabbah首次评价了CXL-1020的疗效, CXL-1020在体外小鼠心肌细胞引发急性剂量依赖性肌肉收缩增强,并伴有Ca峰值的适度增加,不影响静息胞质Ca 2+。重要的是,CXL-1051本身对心肌细胞没有影响。结果显示:左室射血分数增加、左室舒张末期压力(LVEDP)、NT-pro-BNP和肌钙蛋白I降低。为进一步观察其血流动力学效应和安全性,在有症状的心衰患者中输注CXL-1020输注(1-20 ug / kg / min),结果显示肺毛细血管楔压改善,轻度降血压作用(~ 10 mmHg),没有证据证明在6h输注期间具有严重的不良反应。


  第二代HNO供体化合物目前正在开发中,包括CXL-1427。 I期试验纳入了70个健康志愿者,结果显示CXL-1427在10ug/kg/min的剂量下耐受性良好[33],可以增加心脏指数,而不增加心率。其副作用主要为头痛,代谢物以CXL-1583随尿液排出。随后,随机、双盲、安慰剂对照研究中评估CXL-1427输注6小时的安全性和耐受性,研究对象为重度心衰的住院患者。CXL-1427在5 ug / kg / min 的剂量下PCWP达到最大减少,并且对收缩压和心率没有显著的影响。 因此,CXL-1427具有良好的血流动力学作用,可能为治疗急性重度心衰提供新的希望。


4.Serelaxin


  Serelaxin是重组人松弛素-2,具有增加动脉顺应性、心输出量和肾血流量等特性。Pre-RELAX-AHF[34]是一项II期研究,入选了234例AHF住院患者。入选标准为休息或轻微活动时有呼吸困难,正常或偏高的SBP(SBP >125mmHg),轻度至中度肾功能不全。随机分为安慰剂组和松弛素组,其中松弛素组分为10,30,100,250ug/kg/d四种剂量组。 结果显示:接受30ug / kg /d剂量的Serelaxin患者在呼吸困难,充血的体征和症状,心衰恶化甚至生存率方面有改善,因此选择该剂量用于进一步研究。


  RELAX-AHF[35]是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行试验,研究。1161名患者,根据左心室射血分数小于40 %和大于40%按1:1的的比列随机分为松弛素组(30ug/kg /d)和安慰剂组,两组患者均静脉点滴48小时。研究结果显示,根据VAS AUC评估,与安慰剂相比,Serelaxin显着改善了呼吸困难功效的主要终点,符合一个主要疗效终点的预期标准(p <0.025);尽管每个时间点至第5天在数值上有改善,但采用Likert量表评估早期呼吸困难的缓解在统计学上没有差异。虽然在第60天没有降低再住院率,但治疗组住院时间减少了0.9天(P = 0.04)。与安慰剂组相比,Serelaxin治疗组输注48h及停药后24h收缩压明显降低,但大部分可以自行缓解。研究显示与serelaxin治疗组相比,更多的安慰剂患者出现与肾损伤有关的不良事件。


  RELAX-AHF-2[22]是第二个III期试验,该实验研究了在Pre-RELAX和RELAX-AHF中用松弛素治疗的心衰存活患者的潜在益处,RELAX-AHF-2的共同主要终点是180天的心血管死亡率和5天内HF的恶化。研究结果显示serelaxin组在180天心血管死亡率明显降低,5天内心衰恶化也显著降低。 第三个III期试验RELAX-AHF-ASIA[22]将1520名来自至8个亚洲国家的具有与RELAX-AHF-2标准类似的患者,并将他们随机分配到 serelaxin组和安慰剂组中。RELAX-AHF-ASIA的主要终点是治疗成功,治疗失败或无改变的三分临床复合终点,疗效在随机化治疗5天后评价。 此外,RELAX-REPEAT将评估约300例慢性心衰患者重复使用serelaxin的安全性。



5.新型血管紧张素II 1型受体阻断剂:TRV120027


  肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统(RAAS)的神经体液激活是心衰发生发展的重要机制。最近报道了一种作用于血管紧张素II 1型受体(AT1R)的新型药物TRV120027—b抑制蛋白偏向配体,目前正在研究用于治疗急性失代偿性心力衰竭。TRV120027以与常规血管紧张素受体阻断剂(ARB)相同的方式阻断G蛋白信号传导,但与ARB不同,它刺激b-偏向蛋白的聚集和随后的下游信号。在啮齿动物中,该配体显示出独特的心血管特征:它具有类似于常规ARB的血管舒张作用,但是与ARB不同,它还增强心肌收缩力,同时降低心肌耗氧量。TRV120027的血管扩张作用在停止输注后迅速可逆,表明其可以通过剂量变化迅速控制。除此之外,TRV120027还可以减小肺毛细血管楔压,全身和肺血管阻力,平均动脉压和心房钠尿肽,同时增加大鼠和犬的心输出量。


  评价TRV120027的随机,双盲和安慰剂对照滴定研究在稳定的心衰患者中进行。32例SBP≥100mmHg,PCWP≥20mmHg的HFrEF(LVEF<35%)的心衰患者按1:3随机分为安慰剂组和TRV120027治疗组( TRV120027组包括1,3或10mg / kg / min组)。TRV120027静脉内使用14小时,4小时剂量递增期和10小时维持期,接着4小时冲洗期。在血浆肾素活性升高的患者中,平均动脉压降低,但血浆肾素活性正常和安慰剂组的患者平均动脉压没有改变。血浆肾素活性升高的患者在药物治疗期间肺毛细血管楔压减少,在冲洗期恢复到基线,心脏指数没有改变,这些结果与健康志愿者中的先前研究一致。研究TRV120027剂量安全性和有效性的IIb期研究目前正在招募患者。


6.LCZ696


  LCZ696 是第一个试验成功的血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制(ARNI),由血管紧张素Ⅱ 受体阻断剂(ARB)缬沙坦及由脑啡肽酶抑制剂(NEPI)前体AHU377 按1:1结合的复合制剂,前者阻滞RAAS系统,后者分解为LBQ657,抑制脑啡肽酶活性。2016年欧洲急慢性心力衰竭诊治指南指出对于经 ACEI、β受体阻滞剂和最佳MRA治疗后仍有症状的非卧床HFrEF患者,推荐使用沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)代替ACEI以进一步降低心力衰竭住院和死亡风险 (Ⅰ级推荐,B级证据)。


  关于脑啡肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂的研究较多,其中奥马曲拉是研究最为深入的一种。IMPRESS研究纳入了573例NYHAⅡ~Ⅳ级、EF<40%的心衰患者,随机予以奥马曲拉及赖诺利治疗24周,研究结果显示奥马曲拉显著降低了死亡、心衰住院或因心衰恶化而停药的复合终点(P= 0.035)并且改善了NYHA Ⅲ-Ⅳ级患者的心功能。而随后的Ⅲ期临床试验OVERTURE研究比较奥马曲拉及依那普利对死亡及心衰住院的主要终点事件的影响,研究结果显示两组的主要终点事件无统计学差异,但奥马曲拉组血管神经性水肿的发生率更高,并且有两名受试者出现严重的气道梗阻,所以关于奥马曲拉的研究被终止。


  LCZ696是关于脑啡肽酶-血管紧张素转化酶/血管紧张素受体双重抑制剂的进一步探索。PARADIGM -HF试验[44]比较了LCZ696与依那普利在HFrEF中的临床疗效。该研究由47个国家,947个中心,8399例心衰患者参加,是一项大型随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究。研究结果显示LCZ696使主要终点事件发生率降低20%,心血管死亡率降低20%,心衰住院率减少了21%,全因死亡率降低了16%。同时与依那普利相比,LCZ696明显改善了心衰症状和活动耐力情况(P= 0.001),该试验表明LCZ696在临床症状及远期预后方面均明显优于依那普利。关于LCZ696的安全性研究显示LCZ696 组低血压和非严重血管性水肿发生率有所增加,而肾功能受损、高血钾和咳嗽的发生率则较低,但均无统计学差异。由于临床优越性和安全性,实验于2014年3月提前终止,并且LCZ696被纳入2016年欧洲急慢性心力衰竭诊治指南。


  综上,新型血管扩张剂具有显著改善血流动力学机制的作用,可缓解AHF急性期的症状和体征,但目前的临床证据仍不充足。希望正在进行的几个大型实验可以解决这一问题,改善AHF患者的临床预后。


    2017/6/27 16:04:32     访问数:1035
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