左心耳封堵术对非瓣膜病房颤患者卒中二级预防的研究进展

  心房房颤(房颤)是临床中最常见的心律失常之一,全球患者超过3000万1, 房颤最大的危害是血流缓慢形成血栓,致动脉系统栓塞,由于主动脉弓处分支走行的特点,使得缺血性卒中成为最易发也是危害最大的栓塞性并发症。其中,非瓣膜病房颤患者卒中的风险约为无房颤患者的5倍2。而中国是房颤和卒中的多发大国,目前我国约有500万房颤患者3、4,针对非瓣膜病房颤患者卒中的二级预防具有深远意义。
1. 左心耳封堵的必要性
  我国首发缺血性脑卒中或TIA患者心房颤动的患病率为11.45%,这一数据显著低于国外(17.8%~24.6%),但需要注意的是,国内对房颤的检出率偏低,一项研究表明,急性缺血性卒中或TIA患者10%在住院期间检出新发房颤,出院后持续监测30天,可再检出11%的患者有房颤,其中EMBRACE研究提示,持续监测30天,可明显提高房颤检出率(20% vs 4%)5-10。
  针对房颤治疗,目前以药物控制和射频消融两个方向为主。药物治疗的根治效果较差,预后不佳,射频消融理论上可以根治房颤并被证实可明显减少缺血性卒中的发生,然而其远期疗效较差、费用高昂、并发症相对较多、且容易复发。故目前对于非瓣膜病缺血性卒中的标准二级预防,主要在于药物抗凝。其中,传统的华法林治疗可明显降低非瓣膜病房颤患者的卒中风险11。但尽管应用了多年,仍然存在许多挑战,如治疗窗口较窄,疗效易受饮食及其他药物的影响,潜在出血风险,以及需要频繁检测和调整药物剂量等。最近发表的研究表明国内CHADS2评分≥2的患者口服抗凝药的应用比例仅为11.2%12。
  在我国,伴有心房颤动的缺血性脑卒中患者华法林治疗率仅为16.2%,但缺血性脑卒中年复发率高达17.7%。CHADS2及CHA2DS2-VASc评分可能低估了卒中复发的风险,实际复发率可能为7%-10%/年13-16。
  近年来一些新型口服抗凝药在临床上出现,并在临床指南中的地位不断升高,包括达比加群(Dabigatran),利伐沙班(Rivaroxaban),阿派沙班(Apixaban)和安度沙班(Edoxban)17。这些新型口服抗凝药疗效与华法林相似或优于华法林,且无需监测,但药物治疗仍然存在出血风险,加之价格因素及患者服药的依从性限制了其临床应用。
  值得关注的是,房颤患者左心耳常存在不同程度的扩大,使得充盈和排空速度逐渐降低,血栓形成的风险逐渐增加,研究表明非瓣膜病房颤患者左房内血栓90%以上位于左心耳18,因此对左心耳封堵有望预防非瓣膜病房颤患者卒中的发生。
2.左心耳封堵装置及其二级预防中的可行性
  左心耳封堵预防非瓣膜病房颤卒中的应用于2001年开始运用于动物模型,最早的PLAATO封堵系统于2002年应用于临床,2005年进行了PLAATO封堵系统的大规模的前瞻性研究19。但该研究共纳入111例患者,入选者要求具有口服华法林禁忌以及至少一个及以上的脑卒中高危因素,未设置对照组。手术成功率为97.3% (108/111),结果术后30天内有1例患者发生重大心血管不良事件死亡,3例患者发生心包填塞,平均随访 9.8个月,1例患者发生脑卒中。随后虽然陆续进行了PLAATO封堵系统的植入术,但因手术过程的重大不良事件以及器械厂商经济原因于2006年停产。目前临床上主要运用的左心耳封堵装置包括波科公司的WATCHMAN系统和圣犹达公司的AMPLATZER Cardiac Plug (ACP)系统。
2.1 WATCHMAN封堵装置
  WATCHMAN封堵器永久植入在左心耳开口处,预防左心耳内的血栓引起的栓塞。植入操作可在导管室或电生理实验室全麻或清醒镇静下完成,在X线和超声指导下通过标准的穿间隔技术进行。
  WATCHMAN左心耳封堵技术有三部分组件:WATCHMAN左心耳封堵器, WATCHMAN释放系统和WATCHMAN递送系统。
2.1.1 WATCHMAN封堵器
  WATCHMAN封堵器包括一个自膨胀的镍钛骨架,周边附有固定锚。骨架的心房侧覆盖着透水的聚酯织物。封堵器预装在释放系统内,在左心耳植入时撑开。WATCHMAN封堵器有不同的尺寸适应不同的左心耳开口直径,可根据X线及经食管超声(TEE)的测量选择合适大小。
2.1.2 WATCHMAN释放系统
  释放系统包括加强编织的核心导丝,近端与释放手柄相连,远端与螺纹装置相接。释放系统的外径为12F。
  WATCHMAN封堵器是预先安装好的,松开释放系统的阀门并撤回外鞘即可进行释放。 WATCHMAN封堵器如放置过深,可部分回收并重新放置。如放置过浅,封堵器可完全回收。逆时针旋转释放手柄即可与封堵器分离。
2.1.3 WATCHMAN递送鞘
  14F的穿间隔递送鞘用来为释放系统建立左心耳入路。递送鞘的远端有不同的弯形,有助于鞘管进入左心耳,并且保持鞘与左心耳的同轴性。鞘的顶端有一可视标记环,还有不同的尺寸标记环,根据选用的封堵器型号判断递送鞘在左心耳是否到位。
  初次穿间隔后,利用递送鞘与扩张鞘进入左心耳。在递送鞘进入左心房后撤出扩张鞘,此时递送鞘即为释放系统的通路。将释放系统插入递送鞘,与之卡合为一体进行器械植入。
2.1.4 WATCHMAN左心耳封堵装置的循证医学证据
  目前已发表的相关大型研究主要包括:PROTECT-AF研究、CAP注册研究、ASA Plavix(ASAP)注册研究和PREVAIL前瞻性研究等。其中,PROTECT-AF及PREVAIL等临床试验证实了WATCHMAN左心耳封堵器的安全性和有效性,可作为华法林的替代治疗,用于非瓣膜病房颤患者预防血栓栓塞,并且该器械已经获得中国FDA的批准20-22。
  PROTECT AF研究将707例房颤患者2:1随机分配到左心耳封堵组和华法林治疗组,其研究结果提示,左心耳封堵装置可降低总体死亡率,并可显著降低出血性卒中的发生,预防缺血性脑卒中的有效性不劣于长期抗凝治疗23,PROTECT AF随后随访2年的注册研究提示,WATCHMAN封堵器植入术的安全性进一步提高,并可显著降低心血管或不明原因死亡(0.7vs2.7,events per 100 patient­years,p <0.05=,总体死亡率降低(7.3%vs10.7%,无统计学差异)24。同时PROTECT AF 研究和 CAP 注册登记研究结果显示随着封堵术操作经验的积累,手术并发症明显降低(7.7%vs 3.7%),心包积液等并发症发生率降至2.2%,操作相关的卒中发生率降至 0% 25。之后,PROTECT AF研究长期随访结果(平均随访3.8年)显示,左心耳封堵装置可降低脑卒中、体循环栓塞和心血管死亡的复合终点事件,在显著降低心血管性/不明原因死亡率(1 vs 2.8,events per 100 patient­years,p <0.05=同时,且能显著降低全因死亡率(12.3% vs 18% ,p=0.04)20,对比长期华法林口服抗凝组,还可改善健康相关生活质量20。
  PREVAIL研究(407例患者)也证实,对于脑卒中高危的非瓣膜性房颤患者,WATCHMAN封堵器预防脑卒中的有效性和安全性不劣于长期口服华法林抗凝治疗21。
  根据PROTECT AF和PREVAIL研究,Holmes DR Jr等对两者及相关后续研究进行了荟萃分析,研究的随访跨度从0.6年到4年(总随访时间5931人年),对比了左心耳封堵装置和口服华法林抗凝组两个研究1114位患者,荟萃分析的结果提示总体死亡率下降(HR 0.73,95% CI 0.52­1.00, p=0.07),心血管死亡/不明原因死亡率显著降低(1.1 vs 2.3,per 100 person­years,p=0.006),出血性卒中或全身性栓塞发生率显著降低 (0.15 vs 0.96,per 100 person­years,p= 0.004),缺血性卒中发生率也得到下降(1.6 vs 0.9,per 100 person­years,p= 0.05),同时左心耳封堵装置可降低脑卒中、体循环栓塞和心血管死亡的复合终点事件(2.72 vs 3.5,HR 0.79, 95% CI 0.53­1.12,per 100 person­years)22。
此外,2013年ASAP注册研究(多中心、前瞻、非随机试验)也评估了Watchman 封堵器系统,研究显示,对于口服抗凝药物有禁忌的患者植入WATCHMAN封堵器是安全、有效的26。
2.2 ACP左心耳封堵系统
  ACP左心耳封堵器为双碟样结构,由远端的蝶形叶片(置于左心耳内)和近端的蝶形帽(封堵左心耳口部)组成。2011年欧洲国家应用ACP封堵治疗的安全性结果公布27。ACP封堵器植入成功率为96%,严重并发症为7.0%(3例TIA,2例器械栓塞,5例中大量心包积液)。2012年亚太区国家应用ACP封堵治疗的随访结果公布28。20例房颤患者介入封堵手术成功率为95%。平均12月的随访期内经食道超声检查提示所有患者均为完全封堵,无器械相关血栓形成,无卒中或死亡事件发生。
3.左心耳封堵在非瓣膜病房颤患者卒中二级预防中的挑战与展望
  左心耳封堵作为日趋成熟且安全的技术,在临床上得到越发普遍的运用,相较2012年欧洲房颤诊疗指南的建议证据等级,2014年ESC指南中左心耳封堵术的建议等级进一步上升(II b 类适应证,证据级别为A级),建议有高危卒中风险的房颤患者如果合并长期OAC治疗禁忌证或拒绝全身抗凝的患者可考虑介入左心耳封堵治疗29。
  但目前还面临以下挑战:1、术后左心耳装置的残腔(或说是左心 耳渗漏)存在,理想的封堵结局应当完全堵塞左心耳,但目前为止,尚无一种左心耳封堵装置能完全避免左心耳渗漏的发生。且从设计形态上推测WACTHMAN封堵器其术后残腔的发生率可能高于ACP封堵器30,在PROTECT AF研究中就可以看到约1/3的患者存在不同程度的左心耳残腔。残腔的存在可能增加血栓形成风险,导致术后口服抗凝药治疗的时期延长。尽管在PROTECT AF及PLAATO研究随访结果分析显示残腔的存在并不增加术后卒中发生风险,但目前随着随访时间的延长,相关风险仍需要重新评估,从而根据结论进一步调整术式或改进植入设备的设计。 2、围手术期及术后抗栓药物治疗的选择没有统一的定论,如参考PREVAIL试验21,植入WATCHMAN封堵器术后,须调整华法林的剂量至INR 2.0 – 3.0,华法林治疗期间需同时服用阿司匹林80mg。植入封堵器的患者在TEE检查标明左心耳堵闭充分(封堵器周边射血≤ 5mm)后才能停用华法林。因此,最早的华法林停药时间为45天随访时。如果45天随访的TEE显示堵闭充分,则停用华法林,予氯吡格雷及325mg阿司匹林直至6个月随访。如果45天随访的TEE显示堵闭不充分,患者继续华法林和阿司匹林治疗直至6个月时的随访。6个月随访如显示左心耳堵闭成功,患者停用氯吡格雷/华法林,继续无限期应用阿司匹林325mg。且认为氯吡格雷对于封堵器植入6个月后的内皮愈合没有必要。而ACP封堵器植入术后,建议常规行双联抗血小板治疗1-3个月,此后使用阿司匹林抗栓治疗31。此外,还有很多问题需待多中心、长期的随机对照研究来进一步证实,如左心耳封堵术与新型口服抗凝药物(NOAC)相对比的研究是否获益;左心耳的封堵是否会远期影响心脏功能或身体体液其他功能等等。综上,我国是房颤卒中发生的大国,左心耳介入封堵技术的疗效和获益值得期待,随着未来术者经验的逐渐积累,和更多临床研究的指导,左心耳封堵术的有效性和安全性将得到进一步评价,也会在非瓣膜房颤卒中二级预防中让更多患者获益。


    2017/5/31 12:34:49     访问数:1087
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