预防关口前移,学科交叉导向重视ACS抗栓治疗合并出血的防治问题

  抗栓治疗已成为急性冠状动脉综合征(ACS)药物治疗的基石。然而,与抗栓治疗相关的各种出血并发症也日渐增加。ACS抗栓治疗合并出血的防治既需要兼顾缺血和出血风险,又往往涉及多个学科专业,加之缺乏相关研究和指南共识,临床处理面临极大挑战。2016年发布的《ACS抗栓治疗合并出血的多学科专家共识》是首部多学科联合处理抗栓治疗出血并发症的专家共识,为临床医生处理这一棘手问题提供了借鉴和指导。
一、ACS抗栓治疗合并出血的防治关键在于预防
  1.认识出血高危因素,注重出血风险评估 ACS抗栓治疗合并出血的高危因素众多,包括:①患者因素,如高龄、女性、低体重、慢性肾脏病、贫血、心力衰竭、高血压、糖尿病、原有血管疾病、血小板减少症、既往出血病史、抗血小板药物高反应性等;②药物因素,如抗栓药物的种类、剂量、时程、联合用药的数量以及交叉重叠使用等;③介入操作与器械因素,如血管径路、血管鞘外径、血管鞘置入时间以及是否应用血管缝合器等。然而,出血往往是多种因素共同作用的结果,单一因素预测出血的能力有限,通常采用综合因素评分的方法进行风险评估。目前,国内外指南共识推荐应用CRUSADE评分评估ACS患者的出血风险。
  2.合理选择和使用抗栓药物 具体如下:①抗血小板药物的合理应用:目前有关双联抗血小板药物(DAPT)治疗的时程仍有较大争议。基于近期研究结果和国外指南建议,建议对长期使用DAPT的患者进行DAPT风险评分,以评估1年后继续使用的风险与获益。阿司匹林可通过全身作用和局部作用引起胃肠道黏膜损伤,长期服用宜选择肠溶制剂,不宜掰开或咬碎服用,不建议餐后服用(多建议睡前服用),使阿司匹林快速通过以降低胃肠道损伤风险;② ②抗凝药物的合理应用:目前应用于临床的ACS抗凝药物包括普通肝素(UFH)和依诺肝素、磺达肝癸钠和比伐芦定等,分别作用于凝血瀑布的不同部位,通过抑制一个或多个凝血因子发挥抗凝作用。不同抗凝药物抗凝的机制和效果各不相同。因此,根据患者病情选择抗凝治疗方案对于预防抗栓治疗出血十分关键。不同患者病情选择合理的抗凝治疗方案对于预防抗栓治疗出血十分关键。出血高危的非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)患者优选磺达肝癸钠。OASIS-5研究入选20078例NSTE-ACS患者随机分为磺达肝癸钠组合依诺肝素组。结果显示,磺达肝癸钠显著降低严重出血发生率和30d死亡率。2015年ESC NSTE-ACS管理指南推荐,磺达肝癸钠在NSTE-ACS抗凝中具有最佳的疗效-安全性。对于拟行经皮冠状动脉介入治疗(对于拟行PCI)且出血风险为中、高危的ACS患者,术中选用比伐芦定抗凝更安全。BRIGHTACUITY研究入选2194了13819例急性心肌梗死(AMI)适合行急诊PCI的高危NSTE-ACS患者,结果显示,与普通肝素(UFH)或UFHLMWH联合血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa抑制剂组相比抑制剂(GPI)组相比,PCI围术期单用比伐芦定组联合缺血终点事件发生率无显著性差异,但显著降低了严重出血发生率。此外,对于肝素诱导的血小板减少症(HIT)患者,PCI术中亦推荐使用比伐芦定,但术后不强调高剂量维持应用。
  3.优化介入操作减少血管径路相关出血 在PCI术后患者中,穿刺及操作相关的出血达42.1%。规范介入操作,尽量避免发生与穿刺,推送导管或导丝等相关的出血,可有效减少抗栓治疗出血并发症的发生。RIVAL试验和MATRIX试验结果均表明,与股动脉径路相比,采用桡动脉径路可显著降低PCI术后出血和血管并发症的发生率。建议尽量优选桡动脉径路以减少穿刺部位出血。
  4.应用质子泵抑制剂应用质子泵抑制剂预防消化道出血 在阿司匹林的基础上加用质子泵抑制剂(PPIs)预防消化道出血 显著降低消化性溃疡出血风险。COGENT研究显示,接受DAPT的患者预防性应用奥美拉唑显著降低上消化道出血风险,而且并不增加心血管事件。建议以下胃肠出血风险较高者应使用PPIs:①胃肠道溃疡或出血病史;②长期使用非甾体类消炎药(NSAIDs)或泼尼松;③具有下列两项或更多危险因素:年龄≥65岁、消化不良、胃食管返流病、幽门螺杆菌(Hp)感染或长期饮酒。建议在DAPT基础上合用PPIs(3~6个月),6个月后可考虑继续或间断服用。需要注意的是,应用氯吡格雷时应选择对CYP2C19影响较小的PPIs,其中泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19的抑制强度较低,优于奥美拉唑和埃索美拉唑。365医学
  5.特殊人群抗栓药物和剂量的调整 高龄(≥75岁)患者常同时存在缺血和出血双重高危因素,药物治疗的剂量与时间窗口均较窄。患者应根据患者病情制定合适的抗栓治疗方案,如高出血风险的高龄患者术中抗凝可采用比伐芦定;需长期服用口服抗凝药物(需长期服用OAC)的高龄患者,为降低出血风险,应加大INR的监测频率,INR范围应随年龄增加而适当降低。低体重(<60kg)往往与高龄、女性、肾功能不全等因素并存。研究表明,根据体重调整UFH剂量,其抗凝效果明显优于使用固定剂量。肾功能不全是ACS患者出血事件的独立危险因素。建议应用估算的肾小球滤过率(eGFR)评价患者的肾功能调整抗栓药患者的肾功能,尤其高龄、女性、低体重或血清肌酐升高的患者,依据eGFR调整抗栓药物的种类和剂量。ACS合并缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)的患者同时为缺血与出血事件高危人群。合并TIA的ACS患者使用P2Y12拮抗剂建议优选替格瑞洛,卒中发生1年内的患者建议优选氯吡格雷,卒中发生超过1年者仍建议优选替格瑞洛。此类患者使用抗栓药物需要格外谨慎,并全面评估治疗的获益与风险。
二、出血处理需兼顾缺血与出血风险
  ACS合并大出血本身增加死亡风险,而发生出血后停用抗栓药物可能导致缺血事件,后者亦增加死亡风险。一项纳入34146例ACS患者的研究显示,ACS合并大出血的患者较未合并大出血的患者30天内再发心肌梗塞的发生率增高6.5%,死亡率增高10.3%。因此,对于抗栓治疗合并出血的ACS患者,如何做到迅速控制出血并兼顾缺血风险,是临床医生经常面临的两难境地。一旦发生出血首先应评估出血程度,推荐应用BARC出血分级,再进行综合评估并兼顾缺血与出血风险,制定个体化的临床方案。
  1.出血与出血风险评估 ①出血相关评估: 依据出血程度(BARC出血分级、血流动力学状态、是否需要输血、血红蛋白下降程度等)、出血部位、出血原因及止血方法对出血患者进行综合的出血风险评估;②(穿刺部位、皮下、腹膜后、消化道、颅内等)、出血原因(器械操作引起血管损伤、强化抗栓药物、溃疡病史或幽门螺杆菌感染、肝素诱导的血小板减少症等)及止血方法(药物、局部压迫、手术等)对出血患者进行综合评估并采取根据评估结果给予合理干预措施(如调整抗栓治疗策略、药物止血治疗、压迫止血、手术等)。
2. 缺血相关评估: 与缺血事件相关的因素较多,临床医生需结合临床特征(ACS的类型、高龄、糖尿病、恶性肿瘤等)、血管病变特征(左主干病变、主动脉-冠状动脉开口病变、分叉病变、小血管病变、严重钙化病变、冠状动脉瘤样扩张等)、PCI复杂程度(分叉病变双支架术、弥漫长支架、重叠支架等)、支架性能(BMS、DES、BVS等)、术中并发症、距PCI时间等综合评估(高血栓负荷、无复流、夹层、急性闭塞、贴壁不全、支架脱载等)、距PCI时间(一周以内、一个月内、3~6个月、≥12个月)等综合评估。
  2.出血处理的一般方案 ACS抗栓治疗合并出血的患者应在尽快完成出血与缺血双评估的基础上,决定止血方案及后续抗栓治疗策略。心内科医生应积极与相关学科密切协作并在方案制定过程中发挥主导作用。对于ACS抗栓治疗合并出血的患者应首先考虑保留抗栓药物的基础上行止血治疗。(如压迫止血、药物治疗等)。对于保留抗栓药物无法止血或特殊部位、类型的出血(如BARC≥3型的大出血)必须调整抗栓治疗策略。在调整抗栓治疗策略时,应制定充分考虑停用抗栓药物的种类(如停用所有抗栓药物、仅停用抗凝药物等)、停用抗栓药物的时间、如何恢复抗栓药物及恢复抗栓药物后维持多长时间。血红蛋白低于70 g/L时应考虑输血,仅建议将血红蛋白升至70~90 g/L如何恢复抗栓药物(如单药抗血小板治疗、DAPT等)及恢复抗栓药物后维持多长时间。另外,在调整抗栓治疗策略的基础上,选择合理的止血治疗方案(如压迫止血、药物治疗、内镜治疗、外科手术等)。
三、抗栓治疗常导致不同部位出血,出血处理往往涉及多学科
  NCDR CathPCI注册研究显示,在PCI术后患者中,穿刺及操作相关的出血占42.1%,非穿刺部位出血占57.9%。其中,消化道出血占16.6%,腹膜后出血占13.3%,泌尿生殖道出血占5.0%,其他出血占23.0%。抗栓治疗因涉及不同部位出血,出血处理往往需多学科协作。在非穿刺部位出血中,以消化道出血最为常见。尽管颅内出血的发生率相对较低,但其致死与致残率极高。因此,本文主要围绕上述两类出血探讨多学科联合处理的过程。
  1.消化道出血 在ACS抗栓治疗合并的非穿刺部位出血中,消化道出血最为常见,其分为上消化道和下消化道出血。研究显示,ACS合并消化道出血的患者预后极差,30天死亡率高达9.6%。①上消化道出血:ACS抗栓治疗过程中一旦发生消化道出血,心内科医生应尽快联合消化内科、介入放射科及普普外科等,依据患者的依据临床症状、实验室检查、内镜检查行风险评估;根据评估结果调整抗栓治疗策略[如小出血(如BARC<3型)患者,可在充分止血及监测下继续服用抗栓药物;严重出血(如BARC≥3型)患者,应考虑减少药物种类及剂量;对于血栓事件高风险的患者,应积极采用内镜下止血治疗,并尽可能保留DAPT]。经过积极治疗患者情况稳定后(如血流动力学稳定;不输血情况下,血红蛋白稳定;BUN不继续升高;肠鸣音不活跃;便潜血转阴),5d后可恢复使用抗血小板药物;实验室检查及内镜检查行风险评估。根据评估结果合理调整抗栓治疗策略(如何停用抗栓药物、何时恢复抗栓药物等)并积极行止血治疗(PPIs、输注新鲜血小板、内镜治疗、手术治疗等)。内镜既可明确出血的病因和部位,还能通过其进行止血治疗,是抗栓治疗合并出血处理的重要环节。然而,内镜操作因停用抗栓药物可导致缺失事件,操作过程又可损伤消化道加重出血。因此,内镜检查应兼顾缺血、出血及内镜操作的风险。利用内镜处理抗栓治疗出血的患者时,应根据患者病情及早完成,如合并患者病情合理选择内镜检查时机和治疗策略,建议及早完成。2016年ACS抗栓治疗合并出血的多学科专家共识建议,合并BARC≥3型出血的患者,应在严密监测及生命体征平稳的条件下于24~48h内(严重出血12h以内)行内镜检查;PPIs是预防和治疗抗血小板药物致消化道损伤的首选药物。禁用静脉止血剂、抗纤溶剂(如止血敏、止血芳酸等);内镜和药物治疗无法止血的患者,需联合介入放射科和普外科共同处理出血;成功止血的患者再出血发生率可达13%,而再出血可导致病死率显著增高,需提前预防。②下消化道出血:结肠镜是目前明确下消化道出血病因的主要方法。目前无用于下消化道止血的特效药物,其处理方案主要包括抗栓药物的调整、内镜止血治疗、介入栓塞治疗及外科手术治疗等。
  2.颅内出血 颅内出血是抗栓治疗的严重并发症之一,严重者可致残甚至致命。抗栓治疗前应充分评估脑出血风险,对于既往曾发生脑出血或存在顽固性高血压的ACS患者,应在和患者及家属充分沟通的基础上,谨慎制定抗栓方案,并在治疗过程严密监测。一旦发生颅内出血,心内科医生应尽快联合神经内科、神经外科等依据患者的临床表现、影像学结果及风险评分评估患者病情,共同制定止血及后续的抗栓治疗方案。应尽快联合神经内科、神经外科等依据患者的评估患者病情严重程度(临床评估、影像学评估、出血量评估等),由心脏科与神经科医生共同制定出血治疗和抗栓治疗方案。发生脑出血的ACS患者应在神经内科医师配合下给予针对脑出血的相关治疗(如控制血压、降低颅内压等)。对于大多数抗栓治疗合并颅内出血的患者,手术的作用尚不清楚,不主张无选择的常规使用外科或微创手术。手术治疗需严格把握适应证(手术适应证:幕上出血≥30ml,幕下出血≥10ml的脑出血患者具备以下条件中的任意一条,即为绝对手术指征:脑中线结构移位≥1cm;脑室、脑池受压变形或消失的,尤以环池、第四脑室更须注意;出现双侧瞳孔不等大,瞳孔光反射迟钝,甚至瞳孔散大、反射消失的;患者出现意识状态转差,如躁动不安、嗜睡、甚至昏迷的)。临床医生需根据患者的病情合理选择手术方式(如病人已发生脑疝,应立即急诊行血肿穿刺治疗;临床症状不缓解,急诊行血肿清除去骨片减压术;血肿穿刺术后病人脑疝恢复,临床症状缓解,也可单纯行血肿穿刺引流治疗)。
  3.其他部位出血的评估与对策 ACS抗栓治疗出血还可导致穿刺相关出血、呼吸道、泌尿系、生殖道、皮肤黏膜、口腔牙龈等多部位出血。一旦发生出血应积极和相关科室协作,共同评估患者病情,依据评估结果共同调整抗栓治疗策略、制定合适的药物或手术止血方案及各专科治疗方案等。
四、总结
  ACS抗栓治疗合并出血防治的关键在于预防。心内科医生应熟识出血高危因素、善于出血风险评估,从而及早识别高危出血患者,制定合理的抗栓治疗方案,提前预防出血。ACS抗栓治疗合并出血的处理需兼顾缺血和出血风险,同时还涉及抗栓药物的调整等复杂问题,因此,心内科医生在其防治过程中应发挥主导作用。发生出血并发症的ACS患者,由于出血与缺血风险往往并存,首先应评估出血程度(推荐应用BARC出血分型),再进行综合评估并兼顾缺血与出血风险,制定个体化的止血方案。ACS抗栓治疗合并出血的防治需多学科协作。出血并发症往往涉及多个学科专业,一旦发生出血应积极和相关科室协作,共同评估患者病情,依据评估结果共同制定处理方案。

    2017/5/26 11:14:33     访问数:624
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