比伐芦定在择期PCI患者中抗凝治疗策略

作者:刘斌[1] 
单位:吉林大学第二医院[1]

一、背景介绍
  多项研究显示,择期PCI患者数量要远高于急诊PCI。德国真实世界研究显示,约40%的SCAD(稳定性冠心病)患者选择择期PCI治疗。瑞士一项真实世界注册研究表明,择期PCI占所有PCI患者的82%。中美研究证实行PCI的患者病因构成中,NSTE-ACS比例最高,且较大比例患者需行择期PCI。China-PEACE研究亦显示,2001年到2011年,我国行PCI患者数由9678例增加至208,954例(增加近20倍),且主要是因为NSTE-ACS行PCI比例增加[1]。美国CathPCI注册研究显示,行PCI治疗的患者中约有45%的患者是NSTE-ACS[2]。
二、择期PCI病人抗凝药物的选择
  随着近20年来肝素、低分子肝素及新型抗血小板等抗栓剂的使用,ACS患者的缺血事件显著降低,但出血发生率却迅速上升,因此,在选择抗栓药物时,注重缺血与出血的平衡非常重要。目前临床上常用的PCI抗凝药物有普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠以及比伐芦定。
  肝素不能直接和凝血因子结合,而需要与抗凝血酶III(ATIII)结合发挥抗凝作用[3]。在没有肝素存在时,ATIII的功能位点没有充分暴露,其结合凝血因子(Xa IIa)的速度很缓慢。肝素存在时,其通过其5*高亲和力的戊糖基,与ATIII结合,从而使ATTIII构象发生改变,暴露功能位点,与凝血因子共价结合。ATIII与凝血因子共价结合后,肝素分子即脱离ATIII-凝血因子复合物,可重复利用。但凝血因子仍与ATIII结合并处于失活状态,短期内不能分开,所以出血风险增加。肝素具有自身的局限性:首先从药代动力学方面,肝素与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞和细胞外基质结合,致生物利用度低,抗凝个体差异大,抗凝效果与其剂量并不能呈线性关系,无法准确估测,需监测活化部分凝血酶时间。其次,生物物理学方面,肝素只能结合游离的凝血酶,不能结合与血栓结合的凝血酶。此外,肝素可激活血小板,使血栓形成危险性增加,可能导致术后急性血管闭塞,并可能诱发的血小板减少症和骨质疏松症等。
  与肝素类似,低分子肝素、磺达肝癸钠能特异而快速地与ATIII结合,使ATIII的构象发生变化,从而使其与凝血因子的亲和力大大提高,导致凝血因子的快速抑制[4-5]。


 
  比伐芦定是一个含有20个氨基酸的肽链,是高亲和力、高特异性的直接凝血酶抑制剂,不仅可抑制游离的凝血酶,也可抑制与纤维蛋白结合的凝血酶,从而解决肝素类药物无法使与血栓结合的凝血酶失活的问题。比伐芦定和凝血酶为可逆性结合,蛋白水解可裂解与凝血酶活性位点结合区域并使其与凝血酶分离,凝血酶恢复活性,并可与纤维蛋白结合。正是由于这种可逆性的结合,一旦终止给药即可使凝血酶快速恢复止血活性,这种可控的逆转性及25分钟的短暂半衰期可以解释比伐芦定在众多临床试验中显著的低出血率。
三、比伐芦定在择期PCI病人中应用的循证医学证据
  REPLACE-2研究显示[6],比伐芦定和肝素+GPI有效性相当,但出血风险明显降低。该研究主要终点事件发生率比伐芦定 vs. 肝素+GPI为9.2% vs. 10.0%(P=0.32),次要终点事件发生率比伐芦定组 vs. 肝素+GPI是7.6% vs 7.1%(P=0.40),主要出血发生率比伐芦定 vs. 肝素+GPI为2.4% vs. 4.1%(P<0.001)。
  德国ISAR-REACT 3研究显示[7],比伐芦定组和普通肝素组有效性终点相似,但比伐芦定组大出血发生率明显降低,使用比伐芦定降低了大出血发生风险达34%。
  ACUITY研究表明[8],与肝素+GPI及比伐芦定+GPI相比,单用比伐芦定显著减少净临床事件并减少出血发生率;具有中高危险度的ACS患者介入治疗使用GPI时,比伐芦定可以代替肝素或依诺肝素,与肝素/依诺肝素或比伐芦定合用GPI相比,单用比伐芦定具有相似的复合缺血事件发生率,但可显著增加临床净获益,提高30天内无事件率,并显著减少出血发生率。
  MATRIX研究显示[9],比伐芦定vs.普通肝素30天主要不良心血管事件(MACE)发生率相似,但全因死亡率显著降低;比伐芦定较普通肝素在NSTE-ACS和STEMI患者中BARC-3或5出血发生率均显著降低。
四、比伐芦定用于择期PCI患者的抗凝治疗的指南推荐
  对择期PCI的SCAD患者比伐芦定的推荐级别:2014ESC血运重建指南及2016中国PCI指南均指出[10-11]:有肝素诱导的血小板减少症患者(I C)及高出血风险患者(IIa A),推荐使用比伐芦定(一次性静脉注射0.75mg/kg,随后1.75mg/kg/h维持至术后4小时)。
对NSTE-ACS患者比伐芦定的推荐级别:2015 ESC/EACTS NSTE-ACS指南及2016中国PCI指南均指出[12]:PCI术中使用比伐芦定(一次性静脉注射0.75mg/kg,随后1.75mg/kg/h维持至术后4小时)作为普通肝素合用GPI的替代治疗(I A)。
五、小结
  在给予抗凝治疗时,缺血与出血的平衡非常重要。目前国内常用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、比伐芦定和磺达肝癸钠。在药理特性的比较中,比伐芦定快速代谢,半衰期短,显示出良好的安全性特征。在STEMI、NSTE-ACS、稳定性冠心病患者择期PCI的临床试验中,比伐芦定相较于普通肝素(伴或不伴GPI)有效性相似,但可显著降低出血风险。因此,比伐芦定用于择期PCI抗凝治疗,获得国内外指南一致推荐,特别是针对高出血风险患者和肝素诱导的血小板减少患者。
  
参考文献
1.Xin Zheng, MD, PhD; Jeptha P. Curtis, MD; Shuang Hu, PhD; et al. Coronary Catheterization and Percutaneous Coronary Intervention in China: 10-Year Results From the China PEACE-Retrospective CathPCI Study. JAMA Intern Med. 2016;176(4):512-521. doi:10.1001/jamainternmed.2016.0166
2.Dehmer GJ, Weaver D, Roe MT, etal.A contemporary view of diagnostic cardiac catheterization and percutaneous coronary intervention in the United States: a report from the CathPCI Registry of the National Cardiovascular Data Registry, 2010 through June 2011.J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 13;60(20):2017-31.
3.黄寿吾, 等. 国外医学: 输血及血液学分册, 1996, 19(2): 99-101
4.裴斐. 临床药物治疗杂志, 2009, 7(4): 40-44.
5.Turpie A GG. Eur Heart J Supplements, 2008, 10(suppl C): C1-C7.
6. Lincoff AM, Bittl JA,et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial.JAMA 2003;289:853-863
7.Kastrati A, Neumann FJ, et al. Bivalirudin versus unfractionated heparin during percutaneous coronary intervention.N Engl J Med, 2008, 359(7): 688-696
8.White HD, Ohman EM,et al. Safety and efficacy of bivalirudin with and without glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention 1-year results from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) tria.J Am Coll Cardiol. 2008 Sep 2;52(10):807-14.
9.Leonardi S, Frigoli E, et al.Bivalirudin or unfractionated heparin in patients with acute coronary syndromes managed invasively with and without ST elevation (MATRIX): randomised controlled tria.BMJ. 2016 Sep 27;354:i4935.
10.Kolh P, Windecker S,et al.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization.Eur J Cardiothorac Surg. 2014 Oct;46(4):517-92
11.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组、中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会、中华心血管病杂志编辑委员会组织专家组.中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016).中华心血管病杂志,44(5):382-400.
12.Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al.2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC).G Ital Cardiol (Rome). 2016 Oct;17(10):831-872.


    2017/5/20 16:59:24     访问数:790
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