从最新证据看比伐芦定在直接PCI抗凝治疗中的地位

作者:韩雅玲[1] 
单位:北部战区总医院[1]

  急性心肌梗死(AMI)是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死,包括非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)[1, 2]。2015年中国心血管病报告显示,2002年到2014年急性心肌梗死(AMI)死亡率总体呈上升态势,从2005年开始呈快速上升趋势。2014年中国AMI死亡率城市为55.32/10万,农村为68.6/10万。无论城市、农村,男性或女性,AMI死亡率均随年龄的增加而增加,40岁开始显著上升,其递增趋势近似于指数关系[3]。
  对于STEMI患者而言,治疗的关键在于迅速开通闭塞血管。相关指南已经推荐STEMI患者如果临床症状开始时间小于12 h,应在90-120 min之内转运至医院进行直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联合抗栓药物治疗,其中包括双重抗血小板治疗和恰当的抗凝治疗[4-7]。一直以来,抗凝治疗方案的选择是保证PCI有效性与安全性的重要环节。大量的研究证明,抗凝药物的使用一方面可以降低STEMI患者血栓事件的发生率,改善预后;但另一方面,各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命[8-10]。所以,平衡血栓与出血风险是STEMI患者抗凝治疗的重点及难点,尤其在高危患者和某些特殊人群如高龄、肾功能不全等。
  普通肝素因其起效快、抗凝效果肯定,一直是血栓栓塞性疾病中抗凝治疗的首选药物。然而,普通肝素治疗也存在一定的局限性,如对凝血酶的抑制作用不完全且不稳定、抗凝效果不可预测、不同个体差异大、有肝素诱导的血小板减少(HIT)及其血栓栓塞症的风险、对血栓内已和纤维蛋白结合的凝血酶无效等[11]。这些缺点可被近年来应用于临床的新型直接凝血酶抑制剂比伐芦定最大程度地克服,其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段,通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用,作用可逆而短暂,且半衰期短,仅有极少量经肾脏排泄,可安全用于肾损害患者[12]。为了更好地了解比伐芦定在直接PCI抗凝治疗中的作用,本文总结了最近几年相关研究,旨在对比伐芦定在直接PCI抗凝治疗中的地位做出客观的评价。
一、比伐芦定在STEMI患者直接PCI抗凝治疗中的临床试验证据
  HORIZONS-AMI研究是一项针对STEMI患者的大规模、前瞻性、开放、多中心的随机对照研究,由美国哥伦比亚大学Gregg W. Stone教授牵头。试验入组3602例出现胸痛症状≤12h的STEMI患者,经阿司匹林和噻吩吡啶负荷剂量预治疗后随机分组至肝素+血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂(GPI)组(1802例)或比伐芦定单药组(1800例)[13]。试验证明:STEMI患者行PCI术,与肝素+GPI比较,单用比伐芦定能够显著减少30天内的NACE发生率、严重出血事件、心原性死亡和全因死亡[14]。HORIZONS-AMI研究随访1年结果显示:单用比伐芦定较肝素+GPI能显著减少16%的NACE、39%的严重出血事件、31%的全因死亡和43%的心原性死亡事件[15]。随访2年结果显示:主要出血事件降低36%,再次心梗发生率降低25%,心原性死亡率降低41%,全因死亡率降低25%;两组支架内血栓、靶血管血运重建以及卒中发生率相似。2011年公布的该研究随访3年的结果同样显示出了单用比伐芦定的优势。HORIZONS-AMI研究确立了比伐芦定在直接PCI中的作用[16]。
  HORIZONS-AMI 研究结果公布以后,针对 STEMI 的治疗发生了很多改变,比如经桡动脉行 PCI 手术开展数量的增加、新型P2Y12受体拮抗剂的应用增加、以及GPI的应用减少等等。为此,法国Bichat医院Philippe Gabriel Steg教授牵头进行了EUROMAX 研究,旨在评估在当代新的治疗实践中,拟行直接PCI 手术的 STEMI 患者转运期间使用比伐芦定是否优于肝素联合或不联合GPI治疗。主要研究终点为30天非CABG相关的死亡或大出血等复合终点事件;次要终点是30天死亡、再次心肌梗死或非CABG相关的大出血等复合终点事件[17]。研究结果显示[18],比伐芦定与对照组相比,可降低主要终点及次要终点事件风险。比伐芦定还降低大出血事件的发生率。但是,比伐芦定组患者急性支架血栓风险高于对照组。两组患者死亡率以及再次心肌梗死发生率无显著区别。以上结果在各亚组患者中保持一致[19, 20]。1年随访结果显示,两组患者全因死亡、心性死亡、非心性死亡发生率相似,且30天至1年间死亡发生率也相似[21]。
  尽管上述众多研究证实了比伐芦定在急诊介入治疗中的有效性和安全性,但是2014年4月英国利物浦心胸医院Adeel Shahzad教授等发表的HEAT-PPCI研究结果却对此提出质疑。该研究是一项单中心开放性研究,入选1829例STEMI接受直接PCI的患者,并将其随机分为肝素治疗组和比伐芦定治疗组,两组均在有指征患者中紧急联用GPI,主要疗效和安全终点分别为术后28天严重不良心血管事件(主要不良心血管事件(MACE),包括全因死亡、脑血管事件、再发心梗、计划外靶病变血运重建)和严重出血发生率。研究结果表明[22]:比伐芦定组发生主要终点事件77例,肝素组49例。比伐芦定组MACE发生率显著高于肝素组,两组主要安全性终点严重出血发生率无显著差异;比伐芦定组支架内血栓(包括BARC定义确诊及高度疑诊者)发生率高于肝素组。但是由于该研究为单中心研究,所有的不良事件未经过独立第三方判定,术中ACT数值显著低于其他相关研究,以及PCI术后获取知情同意的做法引发了很大争议。
  在比伐芦定相关众多研究中,也不乏来自中国研究者的声音。发表于2015年JAMA的中国AMI患者急诊PCI围术期应用国产比伐芦定的疗效及安全性(BRIGHT)研究,共有国内82家中心参加,自2012年8月至2013年6月该研究共入选2194例拟行直接PCI的AMI患者(其中1925例STEMI患者),术中随机接受国产比伐芦定、普通肝素或普通肝素联合替罗非班三种不同的抗凝治疗方案,观察并比较术后30天及1年时各组患者的疗效终点及安全终点,主要结果为[23]:(1)该研究充分反映出中国STEMI治疗和直接PCI临床实践的特点:桡动脉穿刺入路应用比例接近80%;血栓抽吸接近26%;接受直接PCI治疗患者接近97%,其中置入药物洗脱支架者超过99%;抗血小板药物均为氯吡格雷(当时替格瑞洛尚未在中国上市),充分反映出中国STEMI直接介入治疗的实际情况。(2)比伐芦定组患者术后30天净不良临床事件(NACE)发生率(包括全因死亡、再梗死、急诊靶血管重建、卒中和任何出血)显著低于其他两组。(3)30天严重不良心脑血管事件发生率三组间无显著差异。(4)与单独应用肝素、肝素联合替罗非班相比,单独应用比伐芦定组患者整体出血事件分别减少46%和66%,3组术后30天支架内血栓和急性支架内血栓(AST)发生率无显著差异;1年随访结果与此相似。(5)比伐芦定组患者PCI术中一次给药的ACT达标率更高,ACT时间更接近理想抗凝状态。(6)STEMI亚组分析结果与全组分析结果相一致;显示出血中高危亚组患者(女性、eGFR≤60 ml/min、CRUSADE评分>30分)可从比伐芦定治疗中得到更多获益。
  最近发表的BRIGHT研究女性亚组和桡动脉亚组结果显示,与肝素相比(包括单独肝素或联合替罗非班),直接PCI后持续高剂量注射比伐芦定可显著减少女性患者直接PCI后30天NACE风险,其主要获益来自出血事件减少(BARC2-5型出血减少3.5倍)。主要不良心脑血管事件(MACCE)亦有减少趋势,支架血栓无增高[24],提示比伐芦定应作为女性直接PCI的优选抗凝药物。BRIGHT研究另一亚组分析显示[25],在桡动脉路径行直接PCI的患者中,PCI术中及术后持续高剂量注射比伐芦定,同样可显著降低30天NACE发生风险(与肝素相比相对风险降低26.9%,P=0.157),其获益主要来源于出血减少(包括穿刺和非穿刺部位,与肝素相比相对风险降低60.9%,P=0.057),支架血栓无增高。提示在“经桡动脉时代”,比伐芦定仍具有减少直接PCI患者围术期出血的优势。
  2015年发表于《新英格兰医学杂志》的MATRIX研究旨在评价比伐芦定在接受PCI的急性冠脉综合征(ACS)患者中的安全性和有效性,此研究由瑞士伯尔尼大学医院Valgimigli教授牵头,共纳入7213例接受PCI的ACS患者(其中4010例STEMI患者),随机接受比伐芦定或普通肝素治疗,比伐芦定组进一步随机分为术后延长注射组和非延长注射组[26]。主要终点是30天MACE(死亡、心肌梗死或卒中的联合终点)和NACE(主要出血和MACE)。结果显示,比伐芦定组患者心性死亡和出血发生率显著低于普通肝素组,但术后延长组患者和非延长组终点事件发生率无显著性差异[27]。值得注意的是,PCI术后延长应用比伐芦定组中并未按比伐芦定使用剂量进行随机分组,仅有618例患者继续使用PCI术中比伐芦定的剂量(1.75 mg/kg/h),而绝大多数患者(1062例)应用的是低剂量比伐芦定(0.25 mg/kg/h)。根据其试验数据显示,PCI术后延长应用低剂量比伐芦定组MACE和NACE发生率显著高于延长应用高剂量比伐芦定组。
  尽管大多数研究发现比伐芦定做为直接PCI术中抗凝方案显著地降低了出血风险,其长期和短期临床净获益均优于普通肝素,但是比伐芦定是否增加AST却成为争论的焦点。2015年一项针对HORIZONS-AMI研究和EUROMAX研究的汇总分析结果显示[20],在接受直接PCI的STEMI患者中,与应用肝素+GPI相比,应用比伐芦定显著增加AST发生风险(1.2% vs. 0.2%,HR 6.04,95% CI 2.55-14.31,p<0.0001)。据此2016年3月,美国食品与药品管理局更新了比伐芦定药品标签说明:接受直接PCI的STEMI患者,应用比伐芦定较普通肝素可增加AST(<4 h)形成风险,并要求应用比伐芦定的患者接受直接PCI后,应在具备缺血并发症处理能力的医疗中心观察至少24 h,监测心肌梗死的症状和体征。那么,究竟是比伐芦定药品本身抗凝效果不足的问题,还是其应用方法的问题导致AST增高?
  Shah等人发表的网状荟萃分析,针对发表于HORIZONS-AMI、EUROMAX、BRIGHT、HEAT-PPCI及MATRIX 5项研究中16294例接受直接PCI的患者,比较了应用普通肝素或仅PCI术中、PCI后持续高剂量、PCI后持续低剂量应用比伐芦定4种抗凝方案的有效性和安全性。结果显示[28],与普通肝素相比,应用比伐芦定的患者AST风险升高1.36倍(RR 2.36,95% CI 1.46-3.02,p<0.001),但PCI后持续高剂量应用比伐芦定可减小AST增高风险(RR 0.90,95% CI 0.32-2.54,p=0.852),而PCI后持续低剂量应用比伐芦定却无此效果。同时,比伐芦定与普通肝素相比,使主要出血风险降低47%,即使采用PCI后持续高剂量应用比伐芦定的抗凝方案,减少出血的作用依然存在(RR 0.29,95% CI 0.16-0.53,p<0.001)。进一步评价PCI后持续高剂量应用比伐芦定减少出血、不增加AST的临床净获益,发现与普通肝素组相比,30 d NACE发生风险降低49%,30 d全因死亡风险降低49%,30 d心性死亡风险降低50%;与PCI后立刻停用比伐芦定组相比,30 d NACE发生风险降低49%,30 d全因死亡风险降低47%,30 d心性死亡风险降低33%;与PCI后应用低剂量比伐芦定组相比,30 d NACE发生风险降低43%,30 d全因死亡风险降低38%,30 d心性死亡风险降低26%[29]。作者特别指出,血管造影开始后的2.3h是AST增高的关键期,BRIGHT研究者们所提出的PCI后持续应用3h高剂量比伐芦定的抗栓方案,完全规避了PCI术后急性支架血栓增高的风险。因此,PCI后持续高剂量应用比伐芦定是一种安全、有效的围术期抗凝方案,既克服了AST增高的风险,也不增加出血[30]。
  HORIZONS-AMI研究和EUROMAX研究的汇总分析中指出[20],比伐芦定组患者24 h内AST发生率较肝素+GPI组增加1%(主要发生在PCI后头4 h内),而24 h-30天亚急性支架内血栓发生率两组间并无显著差别(1.2% vs. 1.7%)。同时,HORIZONS-AMI研究中比伐芦定组直接PCI完成时间短(中位时间38 min)的患者AST发生风险是完成时间长(中位时间68 min)的患者的3倍(2.1% vs 0.7%)[31]。据此可以认为系由于比伐芦定半衰期短,PCI术后立刻停药导致其血药浓度迅速下降,而P2Y12受体拮抗剂尚未充分起效或残余凝血酶造成的致栓作用。已有大量研究证实[32, 33],PCI前常规给予负荷剂量氯吡格雷预处理后的起效时间与其负荷剂量有关,300 mg负荷剂量的氯吡格雷应用后6-24 h起效,600 mg负荷剂量应用后2-6 h起效。特别值得一提的是,近年研究表明在STEMI情况下,应用氯吡格雷600mg高负荷剂量,即使应用新型强效P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛或普拉格雷的负荷剂量,也需要至少6 h后才能起效。比伐芦定的半衰期只有25 min,停用比伐芦定后15 min其血药浓度已下降至有效血药浓度的70%左右,停药后120 min其血药浓度仅为有效血药浓度的11%,远远达不到有效的抗栓作用。而完成直接PCI手术的时间通常不超过1h,这就意味着,如果术后立即停用比伐芦定,此时绝大多数患者体内的P2Y12受体拮抗剂尚未发挥作用,存在长达2-4 h缺乏有效抗栓药物浓度的“空白期”,而这个时间段内正是直接PCI后AST形成的高峰期。由此可见,直接PCI后立即停用比伐卢定导致的头2-4 h内缺乏有效的抗栓药物浓度,与AST发生的高峰期之间存在比较明确的因果关系。
  新近报道的一项英国单中心连续入选1395例STEMI患者的注册研究显示[30],直接PCI后持续应用高剂量比伐芦定(中位数时间49 min)与普通肝素±GPI相比,并不增加AST发生率(比伐芦定组(4/1224,0.3%),肝素±GPI组(0/171,0.0%),p=0.41)。而中国88家医院3271例PCI围术期应用比伐芦定治疗患者的回顾性研究发现[34],1636例STEMI患者中的692例(占57.8%)于PCI后持续高剂量应用比伐芦定(中位数时间150 min),术后均无AST发生。另外,国内65家医院2047例STEMI患者直接PCI围术期应用比伐芦定的回顾性研究中,1123例STEMI患者(54.9%)直接PCI后应用高剂量比伐芦定(中位数时间120 min),其余924例患者(45.1%)应用低剂量比伐芦定或术后停用比伐芦定,结果发现PCI后持续应用高剂量比伐芦定患者中无AST发生,应用低剂量比伐芦定或术后停用比伐芦定患者AST发生率为0.3%,两组间30 d MACCE和出血事件发生风险无显著差异[35]。分析AMI患者PCI围术期应用比伐芦定临床显著出血事件独立预测因素,发现桡动脉穿刺路径是降低显著出血的独立保护因素,贫血和eGFR<30ml/min增加显著出血的发生危险[36]。因此,直接PCI后持续高剂量应用比伐芦定,能够有效弥补直接PCI后早期P2Y12受体拮抗剂尚未完全起效的“抗栓药物空窗期”。有效的药物、有效的剂量,加上有效的疗程,三者都很重要,只有三者合一才能形成一种真正有效的治疗方案,缺一不可。
二、比伐芦定在临床实际中的应用
  虽然比伐芦定的临床药效存在一定争议,但是越来越多的临床指南将比伐芦定纳入其中却是不争的事实。2013年ACCF/AHA PCI指南建议无论是否应用普通肝素,比伐芦定都可用于PCI抗凝(IB类推荐);同时指出,HIT或存在HIT高风险的患者主张应用比伐芦定替代普通肝素(IIa类推荐)。在2013年ACCF/AHA STEMI指南中建议,相比肝素联合GPI治疗,比伐芦定应当优先用于出血高危患者(IIa类推荐)[6]。这些均说明在非高危患者的PCI术中,比伐芦定可替代普通肝素和GPI的联合运用。2014年欧洲心血运重建指南建议,稳定心绞痛和非ST段抬高急性冠脉综合症患者PCI术中首选比伐芦定(I类推荐),但由于受到HEAT-PPCI研究结论的影响,将比伐芦定在STEMI患者术中抗凝的推荐等级降为IIa [7]。2015年欧洲非ST段抬高急性冠脉综合症指南建议比伐芦定(一次性静脉注射0.75 mg/kg,随后1.75 mg/kg/h维持至术后4 h)作为PCI术中普通肝素合用GPI的替代治疗(IA类推荐)[37]。2016年中国PCI指南重新修订时,特别注重中国本土临床研究的循证证据,指出对于非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者,PCI术中使用比伐芦定(一次性静脉注射0.75 mg/kg,随后1.75 mg/kg/h维持至术后4 h)作为普通肝素合用GPI的替代治疗(IA类推荐);对于STEMI患者,PCI术中使用比伐芦定(一次性静脉注射0.75 mg/kg,随后1.75 mg/kg/h维持至术后4 h)(IA类推荐)[5],这是国内外指南首次将比伐芦定在STEMI患者中的推荐级别升到IA类。
  比伐芦定作为一种新型抗凝药物,相比肝素而言,起效快,抗凝效果可预测,停药后作用持续时间短因而出血风险减少,且没有HIT风险,具有较好的安全性。综合以上临床研究的结果,对于STEMI患者行直接PCI过程中,比伐芦定抗凝效果不劣于肝素,而且出血风险更低,同时在高危出血风险的患者(包括:高龄、女性、低体重、肾功能不全)中具有很好的安全性,不会出现血小板减少的副作用。部分相关研究中STEMI患者应用比伐芦定后AST发生风险的增加,并不是比伐芦定本身存在的问题,而是比伐芦定术后应用不足导致的问题。因此,了解抗血小板药物和抗凝药物的药代学、药动学以及他们之间相互作用的衔接关系,对于合理制定AMI接受急诊PCI患者的抗凝治疗方案是至关重要的。每一种新兴治疗药物从出现到广泛临床应用都必然伴随诸多争议,但相信随着临床研究的深入,比伐芦定在STEMI介入治疗领域的运用前景会愈加广阔。
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    2017/5/2 16:27:11     访问数:2522
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