阿司匹林的癌症化学预防作用

作者:郑刚[1] 
单位:天津市第三中心医院分院[1]
  阿司匹林(Aspirin,ASA)这种消炎镇痛的白色药片,脱胎自古埃及人的药方柳树皮粉末,换骨于拜耳公司年轻的化学家霍夫曼(Felix Hoffman)。将柳树皮中的活性成分探明之后,霍夫曼也注意到了柳树皮中水杨酸、水杨酸钠的镇痛效果,但它们味道苦涩,对胃的伤害也很大。因此,他给水杨酸加了一个乙酰基团降低酸性,让它不会“烧心”,这就是乙酰水杨酸。为了方便商业推广,拜耳选用了“乙酰”的首字母A和绣线菊(这种植物含有天然的水杨酸)的前几个字母spir,加上后缀in,便生成了Aspirin这个路人皆知的名字。ASA能够阻止血小板黏结形成阻塞,因此可以预防心脑血管疾病,对有此类家族病史的老年人,以及糖尿病患者尤其有效。近十年来,又有越来越多的临床研究证据表明,ASA还能预防多种癌症[1]。但是,长期使用ASA的获益人群、使用ASA的剂量和时间、每天使用ASA的频率、ASA主要可预防癌症的种类是近年来学者们探讨的一个重点[2]。
1 ASA预防癌症的种类
  1.1 ASA与结直肠癌
  Cao等[3]对两个美国前瞻性队列(NHS和HPFS)的135 965例参试者进行分析发现,与未规律使用ASA相比,规律使用ASA者所有癌症危险降低3%(RR=0.97)、主要降低胃肠道癌症危险15%(RR=0.85)、特别是降低结肠癌(Colorectal Cancer,CRC)危险19%(RR=0.81)。规律使用ASA可以避免未接受乙状结肠镜检查者发生CRC 33例/100 000人年,可以避免接受乙状结肠镜检查者发生CRC 18例/100 000人年。另一项意大利社区队列研究显示,所有ASA队列整体死亡危险降低18%。但分析发现,死亡率的降低不是来自心血管死亡,而是来自CRC死亡率降低30%(HR=0.71)[4]。
  一项回顾性队列研究入选了23 162例诊断为CRC患者,其中6 102例在诊断CRC后规律使用ASA(26.3%),平均使用3年。多变量分析显示,在诊断CRC后规律使用ASA队列与CRC患者生存改善相关(HR=0.85)[5]。Elwood等[6]对5个随机试验、52个队列研究进行分析发现,规律使用ASA可以使CRC的死亡危险降低24%(HR=0.76)、乳腺癌的死亡危险降低13%(P=0.19)和前列腺癌的死亡危险降低11%(P=0.26)。另一项荟萃分析比较了ASA与CRC筛查对CRC发病率和死亡率影响。结果显示,规律使用ASA与常规CRC筛查(便潜血检查和乙状结肠镜检查)对CRC死亡的影响是相似的。但ASA比CRC筛查在预防近端CRC发生更优[7]。上述临床证据显示,规律使用ASA与CRC发病率降低和CRC患者存活率增加相关。
  1.2 ASA与其他胃肠道癌症
  Streicher等[8]研究的结果显示,胰腺癌风险随着稳定服用ASA时间的推移而降低。服用ASA为3~5年研究参与者的胰腺癌风险下降48%,而那些服用任意类型的ASA(标准或低剂量)20年以上的参与者的风险降低60%。服用低剂量ASA<6年可使胰腺癌的风险降低39%,服用低剂量ASA≥10年可使胰腺癌的风险降低60%。我国学者进行的一项年龄、性别匹配对照研究显示,规律使用ASA可使胰腺癌危险降低45%(OR=0.54) 。ASA每累积使用1年,可使胰腺癌危险降低8%(OR=0.92)。规律使用ASA降低胰腺癌危险随着时间的延长而明显,并且与使用ASA剂型无关[9]。一项观察性研究发现,服用ASA或其他非甾体类抗炎药物(NSAID)的慢性肝病患者的肝细胞癌(HCC)发病风险下降,肝脏疾病死亡风险下降。Sahasrabuddhe等[10]研究发现,与那些没有服用ASA或NSAIDs的参与者相比,同时使用ASA和NSAID药物≥1年的参与者的HCC风险下降36%,慢性肝病死亡风险下降57%。定期使用ASA者(未同时使用一种NSAID)的肝癌风险下降49%,慢性肝病死亡风险降低50%。
  Choi等[11]开展了一项以医院为基础的病例对照研究,旨在分析ASA和其他危险因素与胆管癌的关系。结果发现,ASA与不同亚组胆管癌均呈负相关,调整后的比值比(AOR)在肝内胆管癌、肝门部胆管癌、肝外胆管癌分别为0.35、0.34和0.29(P<0.001)。与不服用ASA者相比,服用ASA者发生肝内胆管癌的风险降低65%,发生肝门部胆管癌的风险降低66%,发生肝外胆管癌的风险降低71%。本研究显示服用低剂量ASA或可显著降低胆管癌发病率,为ASA的癌症化学预防增加了新的证据。Kong等[12]进行的一项荟萃分析显示,ASA和NSAID的使用可以降低胃癌危险28%(RR=0.78)。ASA和NSAID对胃癌的预防作用可见于短期和中期(≤5年)、经常使用(>30次/月)和小剂量(<200mg/d)。此外,环氧化酶(COX)-2抑制剂的使用可以使胃癌危险降低55%(RR=0.45)。
  1.3 ASA与泌尿生殖系统癌
  在一项回顾性研究中,人们发现,每天服用NSAID如ASA可能对超重和肥胖的雌激素受体阳性乳腺癌女性有益。Bowers等[13]进行的一项研究结果表明,上述女性患者的乳腺癌复发率下降52%,即使在控制使用抗炎剂如他汀类和ω-3脂肪酸后也是如此。这些患者的复发时间延迟了28个月,NSAID使用者的无病生存时间平均为78.5个月,而未使用NSAIDs患者的无病生存时间则平均为50.6个月。 另一项美国国家癌症研究所的一项研究表明,每天服用ASA使女性的卵巢癌风险下降20%。对于非ASA的NSAID使用者(每周至少一次)而言,与不经常使用者相比,其风险下降10%,尽管这没有统计学显著性。这项研究对近8 000例卵巢癌女性和近12 000名健康女性进行了分析。在研究中也对对乙酰氨基酚进行了评价,但研究未发现卵巢癌风险降低[14]。
  Choe等[15]进行的一项研究发现,ASA可降低经前列腺切除术或放射治疗患者的前列腺癌死亡风险。尤其是高风险疾病男性的前列腺癌症死亡减少(10年时4%vs19%; P <0.01)。这项研究对5 955例患有局部前列腺癌并采用根治性前列腺切除或放射治疗的患者进行了分析,37%的患者接受抗凝血剂治疗,前列腺癌特异性死亡风险下降(10年时3%vs 8%; P <0.01)。通过这两种治疗方式,均可见ASA使用者受益。抗凝组疾病复发风险较低(10年时28%vs 36%),骨转移风险较低(10年时3%vs 6%)。
  一项回顾性队列分析探讨了低剂量ASA是否可以预防前列腺癌,该研究入选了13 453例参试者,前列腺癌发病率为2.5/1000人年,使用低剂量ASA可使前列腺癌发病率降低54%(HR=0.46)。这种获益多见于低剂量ASA每周>2次(HR=0.60)。使用低剂量ASA时间≥5年,可使前列腺癌发病率降低57%(HR=0.43)[16]。Yang等[17]探讨了抗炎(ASA)、抗菌(左氧氟氯青霉素)或抗炎+抗菌预防前列腺癌发生。结果显示,ASA抗炎降低前列腺癌发病率并可延缓由前列腺增生向前列腺癌转变的过程。
  1.4 ASA与肺癌
  与其他部位的癌症相比,ASA对肺癌的作用尚不清楚。Feskanich 等[18]进行的一项前瞻性研究观察了NHS研究的参与者使用ASA和肺癌之间的关联。每周服用1或2片ASA的女性的肺癌风险下降16%;然而,与不经常使用ASA女性相比,每周服用15片以上女性风险增加55%。吸烟者和非吸烟者之间的结果相似。另一项研究纳入了398例诊断为肺癌的中国女性,和814例没有癌症的妇女。研究发现,那些定期服用ASA的女性(一周至少2次,持续1月以上),肺癌风险降低。研究人员调整了其他因素,包括年龄、教育程度和水果蔬菜摄入量。但应该仍存在其他因素可以帮助解释ASA为什么可以降低肺癌风险。ASA使用者和非使用者之间癌症风险的相对差异较大,但是对于个人绝对风险的降低可能比较小[19]。
  1.5 ASA与其他癌症
  丹麦的研究人员发现,NSAID使用者不太可能出现三种皮肤癌----基底细胞癌,鳞状细胞癌和恶性黑色素瘤。Johannesdottir等[20]进行的一项研究表明,与开具两个以下NSAID处方者相比,开具两个以上的NSAID处方的参与者的鳞状细胞癌风险下降15%,恶性黑色素瘤风险下降13%。长期NSAID使用者(≥7年)和经常使用者的风险尤其较低。尽管使用NSAID后基底细胞癌风险没有降低,但长期和经常使用NSAID者头部和颈部以外部位的癌症风险降低。
  Liu 等[21]进行的一项荟萃分析发现,使用NSAID似乎对脑肿瘤风险没有任何影响,虽然这还需要进一步的研究来证实。这一分析中包括10项既往研究(2003年至2013年间6项病例对照研究,3项队列研究,和1项随机对照试验)。使用性别和脑肿瘤亚型对分析进行分层时,NSAID使用者和非使用者之间未见差异。然而,在队列研究中,使用NSAID患者的脑肿风险轻微增加(相对风险度= 1.32; P = 0.014)。
2 影响ASA对癌症预防的因素
  2.1 遗传基因
  上述的临床证据提示服用ASA与预防结直肠癌相关。Nan等[22]通过调查遗传变异与ASA反应之间的关系,据此来决定哪些患者在使用ASA和NSAID能获益,而哪些患者效用不佳。他们对来自北美、澳大利亚和德国10个大的人群为基础的数据进行分析研究。对比较罹患结直肠癌的8 624人与无结直肠癌的8 553人的遗传和生活方式数据进行比较(两组人群的年龄和性别相匹配)。尽管规律使用ASA和NSAID与整体结直肠癌的风险降低相关,研究人员发现15号染色体上存在遗传变异的研究参与者并没有这样的保护作用,这类型的患者占总人数约9%的。更重要的是,大约4%的参与者12号染色体上携带两个罕见基因型有增加结直肠癌患病率的风险。
  另一项研究显示,每天服用ASA有助于延长PIK3CA基因突变的结直肠癌患者的生命,与PIK3CA基因突变,但没有定期服用ASA患者相比,初次诊断后经常使用ASA的突变患者的结直肠癌死亡风险下降82%,总体死亡风险下降40%。服用ASA对非PIK3CA基因突变患者无益。90例PIK3CA突变癌症且未使用ASA的患者中有23例在确诊后5年内死亡,但同一时期62例经常使用ASA的患者中仅有2例死亡(P <0.001)[23]。
  Paleari等[24]评价了PIK3CA基因突变和规律使用ASA在已诊断CRC患者中的作用。结果发现,使用ASA无性别的差异。在PIK3CA基因突变的患者中(n=588),ASA的使用可以使CRC患者的死亡率降低29%(累积危险评估=0.71;P = 0.04; I(2) = 0%)。而PIK3CA基因没有发生突变(野型)的患者(n = 4 001),ASA使用仅使CRC患者的死亡率降低7%(累积危险评估= 0.93;P = 0.7; I(2) = 80%)。ASA仅对PIK3CA基因突变的CRC患者的癌症相关生存有益(累积危险评估= 0.37,P = 0.1)。
  2.2 ASA使用的剂量和剂型
  Cao等[3]对两个美国前瞻性队列(NHS和HPFS)的135 965例参试者进行分析发现,服用ASA在患癌症风险方面的总体获益具有剂量依赖性(P<0.001)。与未服用ASA的参与者相比,每周服用ASA为0.5~1.5片(RR=0.99),每周2~5片(RR=0.97),每周6~14片(RR=0.93),每周≥15片(RR=0.94)的参与者,风险也随之相应降低。此外,在服用ASA<16年未发现统计学上风险明显降低。参与者在终止定期服用ASA≥4年后,癌症风险不再出现统计学上的降低。另一项研究对135 965例参与者(88 084例女性和47 881例男性)进行了ASA与癌症的相关性分析。结果显示,规律服用低剂量ASA≥6年可将胃肠道癌症风险降低15%,结直肠癌风险降低19%[25]。
  一项来自系统性回顾和网络荟萃分析入选了71个随机对照试验和104 101例参试者、平均随访60个月。配对分析(pairwise analysis)显示每天100 mg的ASA在降低癌症的发病率和死亡率方面获益和出血副作用的比例最佳。ASA>100 mg/d的剂量对CVD预防稍好,但ASA<100 mg/d患者的耐受性好,有外壳的ASA剂型对癌症发病率和死亡率降低好,而ASA控释片对CVD预防好[26]。
  2.3 ASA使用的时间和频率
  Huang等[27]对24项研究结果进行了剂量反应分析发现,使用如何种类的NSAID和ASA时间≥2年可使胃癌危险分别降低11%和5%。NSAID和ASA使用与胃癌危险呈非线性关系。每周使用5次是预防胃癌的一个阈值,每周使用ASA<5次,可以看到预防胃癌效果降低的趋势。另一项研究分析了规律和偶尔使用低剂量ASA(<100mg/d)对癌症预防的效果。结果显示,规律和偶尔使用低剂量ASA患者癌症发病率分别为1.51%和1.86%,其校正的临床净癌症危险分别是3.93%和4.12%[28]。Chubak等[29]系统回顾了ASA与总死亡、CRC死亡和CRC危险分层为中危者的CRC发病率,结果发现,当ASA在使用10~19年时,CRC发病率降低了40%(RR=0.60,3项试验,n = 47 464)。20年时CRC死亡危险降低33%(RR=0.67,4项试验,n = 14 033)。
  Sutcliffe等[30]对2 572项有关ASA与癌症预防相关性研究进行系统性回顾,最终符合入选标准的有27项研究。分析结果显示,ASA可使癌症死亡降低24%(OR=0.76)。WHS研究结果显示,ASA可使CRC的死亡率降低18%(OR=0.82)、ASA可使CRC的发病率降低34%(OR=0.66)。但是,隔日使用ASA可使ASA预防CRC发病危险从34%降低到9%(OR=0.91)。ASA预防癌症的获益从使用后的第5 d开始。ASA可使每随访100 000人年预防33~46例全因死亡、60~84例主要心血管不良事件、47~64例冠心病和34例CRC的死亡。但可增加出血的风险。
3 ASA预防癌症可能的机制
  3.1 ASA作为DNA的保护伞
  在以往的探索中,科学家已经明确了这一事实:癌细胞累积突变的速率比正常细胞快。同一个肿瘤中,不同的细胞组织会产生各种突变,其中的关键突变最终使得肿瘤细胞增长失控。并且,产生关键突变的细胞一直处于变化中,这正是癌细胞具有耐药性的根源。Vilar等[31]研究肿瘤在人体中的演化程,跟踪了13例巴洛氏食道症患者,时间从6~19年不等。巴洛氏食道症(Barrestt’sesophagus)是食道细胞病变的一种症状,有很低的概率演变为食道癌,因此也被称为“癌前状态”。在这种“交叉观察”的实验设计中,一些患者每天服用ASA,持续数年,然后停药;另外一些之前不使用ASA的患者则从零开始服用。采集了患者在不同时间点的活体组织样本,而后进行了突变率分析。发现,实施ASA疗法的患者,出现新突变的速率,比对照组患者要慢10倍。这是科学家第一次耗费了超过10年的时间,对患者体内的癌前组织进行全基因组突变率测量,也是第一项有关ASA对突变率影响的评估。作者认为,ASA和其他NSAID能够通过降低非正常细胞中的基因突变频率来预防癌症。
  3.2 前列腺素内过氧化物合酶-2作用靶点
  ASA抑制前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)(也被称为环氧合酶-2)下调PI3K信号活动。一项研究回顾性分析了964例直肠或CRC的患者,其中包括诊断后使用ASA的PIK3CA突变或未突变的患者。使用Cox比例风险模型计算死亡风险比。同时检测肿瘤标志物,包括PTGS2,磷酸化AKT,KRAS,BRAF,微卫星不稳定性等。结果显示,突变PIK3CA结直肠癌的患者诊断后经常服用ASA能够显著延长生存,但野生型PIK3CA患者并没有得出这样的结果。研究结果表明,PIK3CA突变在结直肠癌中或可作为预测ASA辅助治疗的的分子生物标志物[23]。
  大约80%的CRC患者中具有表皮生长因子受体(EGFR)过度表达现象,提示EGFR可能在CRC发病过程中具有重要作用。一项研究显示,PTGS2可以上调EGFR在家族多发性腺瘤(FAP)患者中的表达。而PTGS2被认为是ASA作用的直接靶向目标,因此,研究人员对正常人结肠黏膜、服用ASA的FAP患者和未服用ASA的FAP患者的腺瘤性息肉进行了免疫组化染色,发现EGFR在CRC发生早期即出现过表达,而常规服用ASA可以大大降低EGFR表达[32]。
  3.3 癌症预防与炎症靶点
  炎症与许多癌症发生和发展相关,许多与炎症相关的癌症所涉及的细胞类型基因是稳定的,然后快速出现细胞增值。许多因素可引起与癌症相关的炎症,包括细菌、病毒感染、自身免疫系统疾病、肥胖、吸烟、接触石棉、过量饮酒。这些因素均增加癌症的危险并刺激肿瘤的发生。相反,癌症固有或由癌症引起的炎症可以最初癌症的基因突变和恶变引起炎症细胞的聚集和激活。癌症这种固有或称之为癌症引起的炎症可导致机体免疫功能受抑制。最终引起肿瘤扩散、增加癌症患者的死亡率[33]。
  ASA通过PTGS2靶点而抑制由上述各种因素引起机体的炎症,减缓炎症能够使癌前组织更少产生损害DNA的氧化剂,并且能够抑制刺激细胞生长的信号。ASA从而抑制癌症的发生和发展。ASA通过抑制由癌症引起的机体内癌症固有的炎症,从而降低了癌症患者的死亡率[34]。
  3.4 癌症预防与抑制血小板作用
  癌症细胞可诱导发生肿瘤部位血小板聚集,血小板一旦发生聚集就形成了对机体免疫系统抵抗作用,发生免疫逃避现象。血小板聚集后,通过释放血管紧张素抑制和生长因子便于癌症细胞的扩散和转移。此外,血小板与CRC细胞COX-2表达紊乱相关,与下调肿瘤抑制因子和上调肿瘤生长因子相关,如:cyclin B1等。血小板粘附于癌症细胞上,导致EMT基因表达增加,例如:EMT诱导转录因子ZEB1、TWIST1和间质标志物波型蛋白(vimentin)。
  小剂量的ASA可以抑制胃肠道受损粘膜部位血小板的激活。ASA介导无活性的血小板,通过阻断旁分泌脂质和蛋白介导可以诱导邻近受损内膜无核细胞COX-2表达的释放而发挥预防癌症的作用。此外,在许多类型癌症中凝血功能障碍十分常见。而大多数肿瘤患者死于转移性疾病而不是原发肿瘤。血小板的抑制可能在肿瘤防治中发挥重要作用,而ASA药物或许能够防止肿瘤发生远处转移[35]。
4 ASA预防癌症获益人群
  炎性过程的增加与癌症风险的增加相关,肥胖增加了炎性应答。以往研究显示,超过健康水平的体质指数每增加一个单位,肠癌风险就会相应增加7%。对于那些有癌症易感基因的人群,肥胖也是疾病的驱动因素。对于林奇综合症人群来说,肥胖相关的癌症风险是一般人群的2倍。为了探索癌症风险与林奇综合征患者超重或肥胖的关系,Burn等[36]前瞻性的研究了937位林奇综合征携带者(平均年龄为44.9岁),将他们纳入了ASA和/或抗性淀粉干预的多中心随机对照试验。结果发现,与体重偏低或正常体重的人相比,肥胖患者的风险升高了(调整后HR = 3.72)。结直肠癌风险的增加尤其与MLH1突变的肥胖者相关(调整后HR = 3.72)。肥胖参与者的所有癌症风险的增加也与林奇综合征相关(调整后HR = 1.81)。该研究提示,就预防癌症而言,肥胖人群可从ASA中显著获益。
  为了评价常规使用ASA在不同年龄、性别和CVD危险分层利弊平衡,Dehmer等[37]采用微模拟模型(microsimulation model)进行决定性分析。结果显示,不分男女,年龄在40~69岁终身使用小剂量ASA对心血管和癌症高危患者获益最大。另一项研究采用健康信息模型对1 000例40~69岁美国成年人进行低剂量ASA预防CRC调查发现,接受低剂量ASA预防CRC获益最明显的是老年、黑人、男性患者[38]。一项对以往有结肠息肉患者使用不同药物安全性和有效性的系统性回顾和网络荟萃分析,入选了15项随机对照研究、涉及12 234例参试者,对比了10种不同药物。结果显示,与对照组相比,包括ASA的NSAID预防结肠息肉恶变成CRC的效果最好(OR=0.37),小剂量ASA可预防29%的结肠息肉恶变成CRC(OR=0.71)。在化学预防结肠息肉恶变成CRC方面,低剂量ASA最安全[39]。
5 美国预防服务工作组发布的低剂量ASA预防结直肠癌和心血管疾病指南
  美国预防服务工作组(USPSTF)鉴于越来越多的长期证据证明服用低剂量ASA具有预防和降低发病风险的获益,在2016年发布了一项采用低剂量ASA预防结直肠癌和心血管疾病的临床推荐[40]。并对低剂量ASA预防结直肠癌和心血管疾病指南进行了如下说明:
  对年龄≥40岁而无出血倾向者,建议使用低剂量ASA预防结直肠癌和心血管疾病。具体年龄如下:
  ① 对于50~59岁出血风险无增加且预期寿命≥10年的人群,USPSTF对低剂量ASA给出了B级推荐,
  ② 对于60~69岁的人群,预防性的服用ASA则为C级推荐。对于这类患CVD和CRC风险更高的人群,是否建议服用ASA以预防CVD和CRC应基于患者的具体情况、个人选择和医生的专业性判断。
  ③ 对于年龄<50岁或≥70岁的人群,目前尚没有足够的证据证明服用低剂量ASA有预防CVD和CRC的获益。
6 小结
  世界卫生组织统计数据显示,2012年,在全球慢性非传染性疾病中,由癌症导致的死亡人数大约为820万人,是慢性非传染病的第二大杀手。癌症以成为美国的第二大死亡原因。2015年国家卫计委的统计数据显示,全国癌症发病率为264.85/10万,癌症死亡率为161.49/10万。面对如此巨大的癌症发病和死亡,人们梦寐以求的想寻找一种方法来预防某种癌症的发病和死亡。但到目前为止,除了减肥、戒烟和少饮酒这些生活方式干预以外,真正意义上的化学预防癌症的证据和方法尚少。可喜的是、最近的一些临床资料显示,最古老的、常用于预防心血管疾病的低剂量ASA对某些高危患者有预防CRC发病和降低CRC死亡的作用。虽然ASA对大多数患者是容易耐受的,但ASA有一定的副作用,包括消化道症状和出血风险。为了确保ASA获益和出血风险的平衡,需要对不同的患者进行评估[41]。今后的目标是精准的ASA化学预防癌症,如用对获益人群采用低剂量ASA预防癌症前,分析患者的肿瘤PIK3CA突变、环氧化酶-2的表达、人白细胞抗元分类1和基因种系多态化等[42]。

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