扩张型心肌病临床免疫治疗进展

  扩张型心肌病(DCM)是导致心力衰竭和接受心脏移植的常见原因。近年来,虽然随着心力衰竭诊治进展,DCM患者年死亡率有所下降,但是由于其病因复杂,目前尚无特异性治疗方法,预后仍然较差[1]。DCM患者体内免疫应答异常,包括抗心肌自身抗体(anti-heart autoantibodies, AHA)的产生和炎症因子分泌失衡在心肌细胞坏死和纤维化中有重要作用已逐渐为研究者认识和关注[2-3]。针对相应免疫靶点治疗DCM成为当前临床研究探索热点,它将有助于进一步改善DCM患者心脏功能和生存率。
1 针对AHA的特异性治疗
  1.1 免疫吸附(immunoadsorption, IA)
  使用IA方法清除DCM患者外周血中具有致心肌损伤和功能抑制效应的AHA,是可以应用于临床的一种重要体外免疫调节技术。自1996年Wallukat等首次将其运用治疗8例DCM患者有效以来。德国研究者在推动IA技术发展上作了很多工作,最近发表的4个病例数超过50人的临床观察研究均为其工作报道[4-8]。
  IA治疗DCM的体外循环系统中,羊抗人多克隆免疫球蛋白(immunoglobin,IgG)吸附柱和改良的葡萄糖球菌蛋白A-琼脂糖柱(即蛋白A柱)为常见的非特异性抗体亲和柱,可以吸附和去除所有AHA的IgG3亚型;而与抗ß1肾上腺素能受体抗体(ß1-AAb)结合的多肽吸附柱能特异性清除ß1-AAb,达到免疫治疗目的[9]。2010年Doesch等观察了51例非家族遗传性DCM患者接受改良的蛋白A柱IA治疗反应,IA治疗结束时IgG和IgG3水平可以分别下降高达89.4%和66.7%;6个月后41.2%患者左室射血分数(LVEF)升高≥5%[5]。Staudt等不仅对蛋白A柱IA法治疗103例DCM患者3个月和6个月疗效进行了验证,而且揭示其有效性与心肌细胞膜上Fc(γ)-R IIa的基因多态性相关[6]。2012年Dandel等追踪随访205例等待心脏移植的终末期DCM患者5.3~14.7年发现,分别接受IgG柱非特异性IA(n=108)和特异性IA(n=23)治疗1年的ß1-AAb(+)患者在ß1-AAb清除率(–87.3±14.7% vs –82.4±18.2%)、心脏功能改善(ΔLVEF:27.8±22.3% vs 29.1±29.2%)和有效患者比例(78.3% vs 79.6%)方面均无差异,并且前者5年生存率明显高于ß1-AAb(+)+IA(-)和ß1-AAb(-)+IA(+)患者:69.4±4.4% vs 25.4±11.4% vs 47.4±11.5% , P<0.05[7]。
  AHA不仅高表达于病毒性心肌炎及其演变的DCM中,在20-95%特发性DCM、40%家族/遗传性DCM和46-60%围产期心肌病患者体内检测水平也较高,2016年1月ESC甚至将其列为DCM早期筛查标志物[10-13]。Ohlow等新近发表的Bad Berka注册研究观察了IA治疗93例非选择性DCM患者疗效。随访1年后,48%患者心脏大小和功能较治疗前有明显改善:LVEF 38% vs 30%、左室舒末内径(LVEDD) 59 vs 62mm,生活质量大幅提高。这些有效者与无效者相比,病程相对较短(11 vs 22个月)、基线LVEDD更大(64 vs 60mm)、心内膜心肌活检显示存在病毒基因和更多的炎症细胞浸润[8]。Bad Berka研究进一步证实了AHA在DCM人群分布的广泛性和致病性、以及IA针对性治疗的有效性,并且为IA治疗有效提供了预期临床线索。
  IA治疗后补充适量IgG,即IA/IgG法可以避免IA后的免疫缺陷和AHA生成反弹风险。常用方法为IA次/天×5+IgG 0.5g/kg[9]。2016年日本的Yoshikawa等采用色氨酸吸附柱IA治疗40例DCM顽固性心衰患者后认为,该方法简便、安全性高,能有效去除IgG3型AHA却不需要IgG补充替代,3个月后患者心脏大小和功能有一定好转[14]。虽然这些IA治疗观察研究均显示DCM患者从中获益,可以纠正免疫内环境紊乱、减少炎症,但是它距离临床推广还有一定距离,其有效性和安全性还有待更多的临床证据予以确定。
  1.2 免疫中和抗体
  IA方法是通过抗原抗体特异性结合原理来去除AHA,操作较复杂、费用偏高,有出血、感染和栓塞等风险。2012年德国的Münch等在动物实验基础上,利用合成环肽COR-1来特异性结合和中和人体内ß1-AAb、减少ß1-AAb对心肌的损害。I期单盲安慰剂对照临床试验(n=25/25)结果令人鼓舞,静脉注射COR-1 (10-240 mg)60分钟后,高剂量受试者体内ß1-AAb几乎完全清除(呈剂量依赖性),而且无抗COR-1抗体产生。所有受试者耐受性好、无COR-1相关免疫副作用发生,43天后体内也未发现异常增多的与免疫有关的关键细胞因子[15]。COR-1特异性中和ß1-AAb的有效性和高度安全性为将来临床免疫治疗DCM提供了新的发展方向。
  1.3 药物阻断抗体作用
  ß1-AAb(+)是DCM猝死、全因死亡和心血管死亡的独立风险预测因子。它与其他4种常见的AHA(MHC-AAb,ANT-AAb,M2-AAb,CC-AAb)除了具有各自致心肌损伤特性外,都能够通过干扰心肌细胞[Ca2+]通道来介导电活动异常和[Ca2+]超载、推动DCM进程[2]。J-CHF是一项随机、多中心的前瞻性临床研究,观察了卡维地诺治疗117例日本稳定性心衰患者疗效。56周后,ß1-AAb(+)患者(n=51)较ß1-AAb(-)患者(n=66)的ΔLVEF和左室舒末容量(ΔLVEDV)有更好的改善倾向性(P均=0.05),并且ß1-AAb滴度高的患者(n=15)较滴度低的患者(n=103)LVEF提升更多(48.7±12.7% vs 40.6±14.3%,P=0.054)[16]。一项荟萃研究纳入7篇研究合计1024名DCM患者,其中4篇有关β受体阻滞剂、3篇有关地尔硫卓治疗用药,平均随访时间7.4~36个月。数据分析显示,在常规治疗基础上,两种药物都可以降低患者全因死亡率[RR=0.61,95% CI(0.43, 0.85);RR=0.42,95% CI(0.24, 0.74)][17]。由此可见,针对ß1-AAb和[Ca2+]通道选择相应药物治疗,可以在一定程度上阻断AHA心肌损害作用途径,抑制DCM不良事件发生。
2 中药免疫调节治疗
  动物和临床研究发现,中药党参、黄芪和葛根等具有降低DCM血浆神经内分泌因子如肾素、血管紧张素II和内皮素水平、调节炎症因子表达、抑制氧自由基生成等功效,改善心肌重构。最近Zhu等将2015年10月以前所有中药治疗DCM的临床研究进行了总结和荟萃分析。21个随机对照研究中的1566名患者资料显示,在传统抗心衰用药基础上,同时进行中药治疗(2周~1年)组与未用中药组相比,LVEF、LVEDD和6分钟步行距离(6MWD)均有明显改善[MD=0.06, 95%CI [0.04,0.08];MD=0.001][18]。虽然该研究纳入的是不同种类中药、异质性较高,但总体疗效显著。中药对DCM患者免疫内环境的调节作用使其成为规范化治疗的良好补充。
3 细胞移植
  自2002年首次报道干细胞移植治疗缺血性心肌病(ICM)心衰患者以来,ASTAMI、TOPCARE-CHD、STAR-HEART等研究均强调细胞治疗可以改善心脏功能和患者预后,但是也有少数研究显示无效、存在一定争议。由于临床前研究提示,与ICM相比,DCM患者骨髓干细胞功能损伤低、循环中祖细胞数目多,有研究者认为这些人群可能更适合细胞移植治疗。 TOPCARE-DCM、ABCD、INTRACELL等研究显示,冠脉内注射骨髓源性细胞(BMC)3个月~1年后可以增加DCM患者LVEF[19]。Vrtovec等曾将以粒细胞集落刺激因子(GCSF)刺激的CD34+干细胞移植于55名DCM患者,另外55名未接受移植者作为对照。5年后移植组死亡率明显低于未移植组(14% vs 35%, P=0.01),且其LVEF和6MWD较移植前也有显著提高(30.0±5.1% vs 24.3±6.5%, P=0.02;477±130m vs 344±90m, P<0.001)[20]。2015年发表的REGENERATE-DCM是第一个有关细胞治疗DCM的随机、安慰剂对照II期临床研究,再次证实GCSF处理的骨髓细胞移植3个月后能将DCM患者LVEF提升5.37%,且可以保持疗效1年。患者心脏功能和生活质量都有相应提高[21]。然而,几乎同时发表的MiHeart-DCM研究却有着迥然不同的结果。该研究治疗随访160名DCM患者1年,结果发现骨髓细胞移植组与未移植组间心脏功能和死亡率无明显差异[22]。因此,细胞移植治疗机制虽然是重建和修复心肌、改善DCM免疫内环境,但是想达到临床治疗要求,还需要进一步探索。

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    2017/3/31 21:08:48     访问数:994
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