他汀多效性:真相、假象与想象

作者:彭道泉[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]
  3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀)进入临床已超过20年历史了,大量临床终点研究一致证实他汀给动脉粥样硬化的治疗带来了革命性的改变。目前有观点认为,他汀的抗动脉粥样硬化作用不仅与其强大的降胆固醇作用有关,还可能与他汀的降脂外作用如抗炎、抗氧化和抗血栓等作用有关,即他汀存在多效性。但关于他汀多效性在其抗动脉粥样硬化过程中作用仍存在争论,更缺乏直接临床研究证据显示他汀多效性能带来降低LDL-C以外的更多心血管获益。相反,近期的IMPROVE-IT研究及PCSK9抗体的FOURIER研究结果均提示,不论以什么方式降低LDL-C,只要LDL-C降低幅度相近,均可得到与他汀治疗相似的心血管事件降低。
一、提示他汀存在多效性的现象
  在他汀的临床试验获得巨大成功的同时,学者们也在探讨他汀取得成功的因素除LDL-C降低外,是否还有非降脂作用的因素。早期提示这一可能的观察来自西立伐他汀服用3天即可改善老年糖尿病患者血流介导的血管内皮功能【1】。此外一些临床终点的研究也支持这一观点,如早期流行病学研究的荟萃分析显示血清胆固醇与脑卒中缺乏明确的关系,但在ASCOT-LLA及MIRACLE研究均显示他汀治疗可以减少脑卒中风险,这似乎提示他汀可能通过降胆固醇以外的机制减少脑卒中的发生。同时,ACS患者的临床终点研究发现在ACS发生一天内服用大剂量他汀可使心血管事件在一月内开始降低,这些事件降低似乎发生在LDL-C降低之前,再次提示他汀有降脂外效应。在HPS研究的导入期发现,服用40mg辛伐他汀同一剂量后不同患者的LDL-C降低幅度出现较大的差异,患者LDL-C降低幅度可分为<38%, 平均降低,及>48%三组,但在随后的随机分组观察中发现,与相应的安慰剂组比较,三组不同他汀反应的患者从他汀治疗中的获益没有差异【2】,进一步支持他汀的降脂外效应存在。让他汀多效性理念被广泛认同的是有关他汀负荷剂量改善PCI围术期心肌损伤的ARMYDA系列研究,最早获益在他汀负荷量后12小时发生【3】。
  这些支持他汀降脂外效应的快速获益的临床现象也得到了部分基础研究的支持。如体外实验证实他汀促进血管内皮细胞释放NO,抑制平滑肌细胞增生及抑制单核巨噬细胞炎症因子表达等。体外细胞实验改善血管内皮细胞。提示他汀降脂外效应具有抗动脉粥样硬化作用的更可靠的证据来自LDL受体敲除的动物实验,因为他汀降低循环中的胆固醇需要上调LDL受体,该研究选择LDL受体敲除的小鼠给予辛伐他汀治疗,结果发现,与对照组比较,辛伐他汀不能降低LDL受体敲除小鼠的胆固醇水平,但能显著减轻小鼠动脉粥样硬化病变程度,提示辛伐他汀对抗LDL受体缺失小鼠的动脉粥样硬化不依赖胆固醇降低。
  他汀的降脂外效应不仅体现在抗动脉粥样硬化上,还对非动脉粥样硬化相关疾病有保护作用:如小规模临床观察发现他汀可减少改善心衰病人预后,减轻COPD急性发作的症状,甚至对感染性休克患者有保护作用等。
  以上结果从不同角度均提示他汀具有降脂外的效应,汀多效性体现在时效性:降低LDL-C之前出现;超效性:超越LDL-C降低幅度,因此推测这种效应参与了他汀的抗动脉粥样硬化作用及对非动脉粥样硬化疾病的保护。
二、他汀多效性作用的机制及其与副作用的关系
  他汀多效性是否存在分子基础?从他汀的发现的原始思路中就可以预测他汀可能具有多重生物效应。实际上他汀的发现源于青霉素发现的启示,青霉素的发现是根据青霉菌生长周围没有其它细菌污染,推测青霉菌分泌了某种物质抑制其它微生物生长。青霉素抑制细菌生长是因为抑制了细菌生长的重要生命物质如蛋白质的合成。据此,他汀发现者Akira Endo推测:霉菌也可能分泌一种抑制细菌固醇类和异戊二烯类合成的物质,因为固醇类和异戊二烯类是细菌生存的重要元素,这种物质就是后来发现的第一个他汀洛伐他汀。他汀的机制是通过抑制HMG-CoA还原酶,后者是细胞胆固醇合成的限速酶,但这一酶促反应的终产物除胆固醇外,还有另一大类与体内生命活动相关的异戊二烯类物质,所以抑制HMG-CoA还原酶后的生物学效应存在多样性就在预料之中。如他汀相关的肌病及糖尿病就可能是HMG-CoA还原酶抑制后的多效性表现。最新的基因流行病学研究支持这一推测。研究发现HMG-CoA还原酶基因存在多态性,部分多态性导致其酶活性降低,这种降低类似于他汀的抑制作用。与正常基因型相比,HMG-CoA还原酶低活性基因携带者胆固醇水平降低,但体重指数及糖尿病比例增加,提示他汀相关的糖尿病与HMG-CoA还原酶抑制有关【4】,这是他汀多效性与副作用相关的有力证据。而近年开发的PCSK9抗体在降LDL-C机制上与他汀在具有共同性,即都导致LDL受体增加,他汀通过抑制HMG-CoA还原酶上调LDL受体表达,PCSK9抗体通过中和PCSK9而减少LDL受体的降解,但临床研究发现,尽管PCSK9抗体能大幅度降低LDL-C,但能安全用于他汀不能耐受的患者,没有肌病及新发糖尿病增加,提示他汀相关的肌病及糖尿病等副作用不是LDL-C降低造成的,也不是LDL受体上调造成的,可能与他汀的独特HMG-CoA还原酶抑制有关。
三、不支持他汀多效性与额外心血管获益的证据
  尽管从机制上他汀存在降脂外效应的分子基础,也有临床观察提示他汀降脂外效应参与动脉粥样硬化的保护。但更多的证据否认了这一现象。
  首先,虽然早期有多数研究提他汀短期负荷剂量能快速减少心血管事件,但这些他汀短时间获益的研究均为小规模及或替代终点研究。如ARMYDA系列研究均为200-300人群的研究,研究终点为心肌标记物定义的心肌梗死等。而随后的亚洲及中国人群中类似设计的更大规模研究并未重复ARMYDA研究的结果【5】。同时PCI围术期负荷剂量的延长研究提示,与常规剂量他汀比较,围术期负荷量他汀并未减少患者远期(6月以上)的临床终点事件,进一步否定了短期负荷量他汀带来快速获益的假设【6,7】。实际上回顾所有大规模临床终点研究发现,他汀治疗获益出现的时间至少需要6个月以上:如最早的4S研究显示,辛伐他汀与安慰剂比较,两组冠心病的生存曲线分离时间在1年左右,LIPID研究的也显示,普伐他汀治疗组与对照组比较,事件发生曲线的分离时间在第8月左右。即使在大剂量辛伐他汀与安慰剂比较治疗急性冠脉综合症的A-to-Z研究中,事件发生也在治疗后第6个月才开始出现差异。曾经有观念认为他汀的降脂外效应与具有抗炎作用有关,因为他汀可显著降低CRP,但通过跟踪血脂与CRP变化轨迹发现,他汀降低CRP的时间曲线与LDL-C降低同步,CRP的降低并未出现在LDL-C降低之前,而且非他汀药物依折麦布降低LDL-C是也伴随有CRP的降低,因此,他汀的所谓抗炎作用实际上是LDL-C降低后的伴随反应。
  关于他汀对非动脉粥样硬化相关疾病的保护作用,在最近的几项严格设计的大规模临床研究中被否定。如大规模多中心的安慰剂随机对照研究发现辛伐他汀对预防慢性阻塞性肺病(COPD)急性发作没有作用【8】。另一项安慰剂随机对照研究也未发现辛伐他汀对成人呼吸窘迫综合症(ARDS)的保护作用【9】。同期发表的一项瑞舒伐他汀干预败血症相关的ARDS研究结果也为阴性【10】。尽管有多数小规模研究提示短期他汀治疗对房颤有预防作用,但长期研究结果荟萃分析显示他汀并不能减少房颤发作【11】。
  当然要回答他汀是否存在额外心血管病保护的降脂外效应,关键的问题是要证明他汀与非他汀药物降低同样幅度LDL-C时,他汀带来的心血管病获益是否更多。最近的公布的IMPROVE-IT研究证实,在他汀基础上加用依折麦布降低LDL-C后仍可进一步降低心血管事件,通过计算发现此研究中将依折麦布降低的LDL-C按1mmol/L计算,其产生的事件下降风险比(HR)为0.8,与CTT分析中他汀降低1mmol/L LDL-C的事件下降风险比(HR)0.78相近,提示依折麦布降低LDL-C的获益与他汀降低同样幅度LDL-C产生的获益一致,并未显示出他汀额外心血管病保护作用【12】。另外一项基因流行病学研究也证实了这一点。该研究通过比较HMG-CoA还原酶(他汀作用靶点)基因突变与NPC1L1(依折麦布作用靶点)基因突变导致的LDL-C下降是否带来同样幅度的心血管病事件下降,结果显示当两种基因突变导致同样10mg/dl的LDL-C下降时,两种基因突变的携带者心血管事件均降低18%,没有任何差异【13】。此外,新型降脂治疗药物PCSK9抗体的初步临床终点研究结果也提示,在他汀基础上使用或不能耐受他汀的患者单独使用PCSK9抗体治疗,LDL-C大幅度下降的同时(61-62%)伴有大幅度性血管事件的下降(48-53%)【14,15】 ,最新的FOURIER研究结果进一步验证了非他汀药物PCSK9抗体可显著降低动脉粥样硬化心血管事件【16】,再次证实不论什么方式降低LDL-C,均能降低ASCVD,他汀没有独特之处。
  虽然有多数体外及动物实验观察到他汀降脂外效应对动脉粥样硬化病理生理有改善作用,但体外及动物实验的结果往往与人体研究结果差异较大。如大量流行病学研究提示Lp-PLA2与心血管事件密切相关,且动物实验也证实Lp-PLA2 抑制剂 Darapladib可显著抑制糖尿病及高胆固醇猪的动脉粥样斑块,但两项大规模人体临床研究结果显示Darapladib不论对稳定还是不稳定冠心病患者都缺乏保护作用【17,18】。因此,我们不能凭体外及动物实验的他汀降脂外效应具有抗动脉粥样硬化作用就想象在人体中存在同样作用。
四:总结
  关于他汀的多效性的“真相”是:他汀存在多效性,但主要与副作用有关;而他汀短期负荷量改善心血管预后及对血管外器官有保护作用的结果是一种“假象”;从他汀具有多效性的机制、体外和动物实验结果及短期小规模的替代终点研究结果推测他汀多效性能带来心血管额外获益是“想象”。
 
参考文献
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