体外心脏震波治疗冠心病的机制与疗效6年随访研究

资料与方法

1研究对象

  2008年7月~2011年7月入住昆明医学院第一附属医院心内科的陈旧性心肌梗死、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和扩张型心肌患者160例。病史1~16年。其中合并高血压82例,糖尿病34例,高脂血症36例,慢性肾功能不全5例,溃疡性结肠炎1例。160例患者分为震波组和对照组,震波组100例,男76例,女24例,年龄35~79岁,平均(63±12)岁,体质指数(24.45±2.81)kg/m2,64例置入支架(平均2.2个),10例行CABG,23例左室心尖室壁瘤形成,双腔起搏器植入术后5例,房颤4例,扩张型心肌病25例。对照组60例,男44例,女16例,年龄55~81岁,平均(68±8)岁,体质指数(24.01±3.22)kg/m2,17例置入支架(平均1.9个),6例行CABG, 12例左室心尖室壁瘤形成,CRT-D 2例,房颤3例,扩张型心肌病6例。所有患者的诊断符合2007年国内和欧洲制定的相关指南,均接受冠心病二级预防和扩心病规范用药。

2设备和器材

  美国GE公司 ViViD7彩色超声诊断仪, 瑞士Storz Medical公司体外心脏震波治疗仪(MODULITHRSLC)。ELISA试验试剂盒。

3.方法

3.1 ELISA定量检测外周血VEGF、IL-8


3.2 多巴酚丁胺负荷超声心动图

  受试者静息记录心率、血压、心电图(ECG)和标准左室长轴、短轴和心尖四腔、两腔切面。经静脉持续泵入(5~10mg/(kg.min))Dob,每剂量至少持续5分钟后重复记录心率、血压和上述多切面标准二维图像。若Dob在低剂量下未诱发节段性室壁运动异常(RWMA),则增加Dob剂量至20~40mg/(kg.min)。节段划分按照美国超声心动图学会推荐的16节段划分法。应用斑点追踪技术测定基础和负荷状态下的PSSR。

3.3 静息及多巴酚丁胺负荷心肌灌注显像

  为更加准确地评价心肌血流灌注,识别CSWT心肌靶区,并且在随防期间评定治疗效果,160例入选患者在CA和CACT明确血管病变的情况下,接受MPI,即Dob负荷和静息状态下的99mTc-MIBI MPI两日法。按照美国核心脏病学会推荐的17节段划分法,图3和4点记分法定位和定量靶心肌:摄取正常=3,轻度降低=2,中度降低=1,重度降低或缺损=0。

3.4实施心脏震波治疗

  震波组患者在完全了解心脏震波治疗机理并签署知情同意书情况下接受治疗。2008年至2009年期间的50例患者,采用日本东北大学和德国埃森大学推荐方法[3-4]:每个月治疗1周,休息3周,每个治疗周内使用心脏震波3次,分别在治疗周的第1、3、5天,共持续3个月,累计9次为1个疗程。2010年至2011年期间的50例患者,采用昆医附一院心内科课题组设计方法,每周治疗3次,1个月完成9次治疗为1个疗程。随防期间,若患者仍感觉胸闷,相关检查提示缺血存在,则重复1~4个疗程。具体方法参考【1-3】

3.5随访一级终点事件

  160例患者完成入选时(即0月起)、3个月、6个月、12个月、24个月、36个月、48个月、60个月和72个月定时门诊随访,随访内容包括临床指标和影像学指标:VEGF和IL-8检测,CCS心绞痛分级,硝酸甘油用量(次/周),6MWT, SAQ,NYHA分级。LVEDV/ESV,LVEF,PSSR,MPI。

3.6 随访二级终点事件(住院率,存活率,死亡率,MACE事件评价)

  震波组与对照组比较6年随防期内的住院率、死亡率及主要不良心血管事件(MACE),即再发心梗、再发心衰、新发卒中、恶性心律失常(室速/室颤),评估病情变化情况及相关指标,采取相关措施调整患者治疗方案。

3.7 统计学方法:

  采用SPSS16.0统计学软件,计数资料采用X2检验。计量资料首先用“Kolmogorov-Smirnov”法行正态性检验。若资料属于正态分布:用均数±标准误(Mean±S.E.)表示,治疗前后自身对照采用配对T检验(paired-sample t test),组内各治疗时期及组间比较采用单因素分差分析(One Way ANOVA)中的Bonferroni检测。若资料属于非正态分布:用四分位数间距(Interquartile,IQR)表示,治疗前后自身对照采用配对设计的秩和检验(Wilcoxon signed-rank test),组内各治疗时期及组间比较采用完全随机设计多组差别的秩和检验(Kruskal-wallisli),检验水准ɑ=0.05,P<0.05表示差异有统计学意义。用Pearson相关分析行单因素检验,检验水准ɑ=0.05,P<0.05表示差异有统计学意义。

结  果

  一级终点:与治疗前或入组前(0月)相比,分子生物学指标:VEGF和IL-8,震波组在第6和12个月明显增加,第24个月恢复到治疗前水平一直维持到第72个月随防结束;对照组VEGF和IL-8随防期内无明显变化。临床指标:CCS心绞痛评分和硝酸甘油用量,震波组在第6、12、36、60和72个月明显下降;对照组在第60、72个月明显增加。6MWT,震波组在第6、12、24、36、60、72个月明显增加;对照组在第60个月和72个月时明显下降。SAQ评分 ,震波组在第6、12、24、36、72个月明显增加;对照组在相同时间段逐渐下降。NYHA,震波组在所有随访期内明显改善,对照组从第36个月之后明显恶化。影像学指标:与震波组相比,对照组的PSSR在整个随防期内逐渐降低,MPI无明显改变。震波组PSSR(基础+负荷)除第24个月无变化外,其余时间段均明显改善,MPI(基础+负荷)在第6、12、36个月有改善,第24、48、60、72无明显变化。LVEDV/ESV和LVEF震波组逐渐改善,对照组则呈扩张和下降趋势。

  二级终点:与对照组相比,震波组在因心衰再住院率、再发心梗、再发心衰方面明显降低。

讨 论

1  CSWT治疗CAD的疗效

  我们安排了长达72个月的随防追踪,目的是观察疗效的可持续性和动态演变。课题组早期的2项研究提示,9例患者3次震波后1个月复查,CCS心绞痛分级和硝酸酯类用量明显减少,局部心肌收缩功能明显改善[1];25例患者9次震波后1个月复查,除CCS心绞痛分级和硝酸酯类用量明显减少外,6MWT、NYHA心功能分级、SAQ评分也明显改善;负荷PSSR和静息MPI明显增加[2]。本研究100例患者,各临床指标和影像学指标在随防期各个时间点均有不同程度改善,一直持续到第72个月,而对照组却有下降和恶化趋势[4]。与60例对照组相比,震波组在因心衰再住院率、再发心梗、再发心衰方面明显降低。以上提示CSWT在早期即可带来临床获益,并且效果稳定,持续时间长。而且,不论患者是否存在室壁瘤或其它危险因素,只要准确定位靶心肌并给予震波治疗,就可以提高缺血心肌血流,增加冠脉储备。

2  CSWT显效机理

  CSWT属于血管再生疗法,它通过短时间内产生的一次性高压脉冲波作用于缺血心肌细胞膜,胞膜震动产生的剪切力和空穴效应促使VEGF及其受体flt-1的mRNA 表达增加,内皮源性NO合酶的合成增多,从而刺激血管新生、增加治疗区域血流量[5-6]。本研究除观察震波对VEGF的影响外,还增加了IL-8这一指标。VEGF是唯一一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂原,能促进内皮细胞分裂、增殖、迁移、趋化,还能动员骨髓中的内皮祖细胞进入外周循环,并定位到缺血组织形成新的血管。
3  CSWT的安全性

  CSWT安全、无创,无需麻醉、穿刺或开胸,R波触发模式保证了震波在心脏收缩的绝对不应期发放,能量仅为体外震波碎石的十分之一。整个过程不影响心率、血压和呼吸,不干扰起搏器脉冲发放,房颤患者也可接受根据QRS波节律发放的震波频次。无心力衰竭、出血、栓塞、休克等并发症发生,不造成心肌和肝肾功能损伤。

4  CSWT适应证的扩宽

  国外迄今多数研究将CSWT人群锁定于接受了各种正规治疗后仍反复发生心绞痛、生活质量明显下降的终末期CAD患者。本研究不仅纳入了PCI和(或)CABG术后反复发作胸闷和心力衰竭的人群,也纳入了有冠脉狭窄证据但未行冠脉干预的人群,结果均显示缺血改善,症状缓解。

5 本研究的局限性

  本研究属于单中心回顾性研究,病例数较少,评价心肌血流灌注和心室重构的方式也有限,今后将争取在全国开展多中心研究,充分联合心脏超声、心肌核素扫描、心脏核磁共振和冠脉造影等影像学手段,获得更精确的心肌血流储备和心肌微血管再生的阳性数据。同时行实验动物病理和分子生物学研究,进一步明确CSWT的促血管生成机制。


参考文献

 Wang Y, Guo T, Cai HY, et al. Cardiac Shock Wave Therapy Reduces Angina and Improves Myocardial Function in Patients With Refractory Coronary Artery Disease. Clin. Cardiol. 2010,33(11):693-699.

王钰,郭涛,蔡红雁,等. 体外心脏震波治疗冠心病的应用研究. 中华心血管病杂志,2010,38(8):711-715.

Wang Y, Guo T, Ma Teikun, et al. A Modified Regimen of Extracorporeal Cardiac Shock Wave Therapy (CSWT) for Treatment of Coronary Artery Disease. Cardiovascular Ultrasound, 2012, 10(1):35.

Nirala S,Wang Y. Peng YZ, Yang P. Cardiac shock wave therapy shows better outcomes in the coronary artery disease patients in a long term. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2016 20: 330-338.

Fukumoto Y, Ito A, Uwatoku T, et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy ameliorates myocardial ischemia in patients with severe coronary artery disease. Coron Artery Dis., 2006,17:63-70.

Khattab AA, Brodersen B, Schuermann-Kuchenbrandt D,et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy: first experience in the everyday practice for treatment of chronic refractory angina pectoris. Int J Cardiol, 2007,121:84-85.

Mariotto,S.,Cavalieri,E.,Amelio,E., et al. Extracorporeal shock waves: from  lithotripsy to anti-inflammatory action by NO production. Nitric Oxide. 2005,12:89–96.

Fisher, A.B., Chien, S., Barakat, A.I.,et al. Endothelial cellular response to altered shear stress. Am. J. Physiol. 2001;28:, L529–L533.

 Sheu JJ, Sun CK, Chang LT, et al. Shock wave-pretreated bone marrow cells further improve left ventricular function after myocardial infarction in rabbits. Annals of vascular surgery 2010;24:809-21.


    2017/3/22 10:57:45     访问数:746
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