替罗非班在老年急性冠脉综合征(ACS)患者人群中的临床使用进展

  随着中国老龄化社会及小康社会的到来,近年来心血管疾病尤其是冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)的发病呈现向高龄化及低龄化两个方向发展;而对于高龄冠心病的治疗给临床工作提出新的挑战。对于临床高领冠心病患者,如何及时、有效、安全的抗血小板治疗,是冠心病治疗的基础;而对于高龄急性冠脉综合征患者,及时、有效的抗血小板治疗直接关系到患者的生存率及心肌梗塞后心血管事件的发生率;对于目前急性冠脉综合征人群中广泛使用的替罗非班来说,如何避免相关出血并发症的同时又能及时、有效的抗血小板治疗一直是临床工作关注的重点,本文就目前的临床使用经验综述如下:
一.老年急性冠脉综合征的临床特点:
  根据相关统计数据,中国60岁以上老年人所占比例逐年上升,至2015年,中国老年人口约2.16亿人,约占人口比例超过16.7%;80岁以上老年人达2400万,约占老年人群比例11.1%;冠心病的发病人群中,老年人所占比例也在逐年上升;在目前同行的年龄分段中,许多研究将年龄大于或等于75岁定义为老年。一项ACS的登记研究显示,35%患者年龄大于75岁,11%患者年龄大于85岁【1】。对于老年ACS患者来说,除了相关疾病的固有特点外,尚有以下特殊性:1.ACS症状多不典型,非心脏合并性疾病更常见(如COPD、胃食道反流病);2.患者更多存在心血管解剖和生理学异常;3.多有严重的心脏合并性疾病和危险因素;4.因存在诸多合并性疾病,老年患者多用大量的药物治疗,多种药物相互作用的风险高;5.老年性各种脏器功能退化,对疾病耐受力低;ACS相关并发症,尤其是心肌机械性并发症发生率高,抢救成功率低。
  在临床上,对于老年ACS患者较为棘手的问题主要体现在:1.出血和血栓风险较高:高龄是缺血和出血事件的独立危险因素,也是ACS死亡风险的独立预测因素【2】,这已经在心血管界形成共识;在需要充分抗血小板及抗凝的老年患者,出血事件是临床工作者最为担心的并发症;而因为出血事件的发生导致不能充分抗血小板及抗凝治疗又带来不可避免的血栓风险(包括深静脉血栓、脑血栓、心腔内血栓、支架内血栓等); 2.高龄显著增加ACS患者长期死亡风险:统计显示,ACS患者每增长10岁,4年死亡风险增加99%【3】;同时高龄和出院后6个月死亡风险直接相关【4】;患者死亡风险的增加除了多脏器功能衰退因素外,尚有较大部分患者是因为得不到有效的抗血小板治疗所导致的血栓事件,也有部分患者是因标准化抗血小板治疗导致的出血事件(尤其是消化道出血和颅内出血)。3.高龄往往合并更多高危共患因素,影响长期预后:GRACE研究显示,老年患者(≥75岁)临床并发症比例显著高于年轻患者,基线风险更高【5】;高龄、既往缺血性心脏病史、心衰史等显著增高患者死亡风险,预后更差【2】。 ACS患者首要的治疗是抗栓治疗,而对于老年ACS患者,治疗过程中如何平衡出血与缺血的就成为治疗决策中的严峻挑战。
二.替罗非班的药理作用机制
  对于ACS患者,血小板的黏附、活化和聚集与血栓事件形成直接相关,而血栓事件形成是冠状动脉粥样硬化性心脏病发生的重要原因之一。因此,及时有效的抗血小板药物应用是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的关键。目前,抗血小板药物主要通过抑制花生四烯酸代谢、拮抗血小板膜受体如二磷酸腺苷(ADP) 受体和血小板糖蛋白(GP) IIb /IIIa 受体以及增加血小板内环腺苷酸( cAMP) 水平而起效。其中,阿司匹林和氯吡格雷作为两种常用的口服抗血小板药物,其疗效早已得到证实并已被国内外各大指南作为一线推荐。根据中国急性心肌梗死注册登记(CAMI) 研究数据显示,急性心肌梗死(AMI) 时恶心/呕吐的发生率为( 27.8%) ,其中女性为35.6%,男性为25. 0%。呕吐必然会降低口服抗血小板药物的效果,而GP IIb /IIIa 受体拮抗剂( GPI) 依替巴肽、替罗非班作为静脉及冠状动脉用药,其药效相对稳定,作用于血小板聚集的最终环节,阻断纤维蛋白原与血小板GP IIb /IIIa 受体结合,被认为是迄今最强的抗血小板药物之一。替罗非班是一种非肽类小分子,对GPⅡb /Ⅲa 受体具有高亲和力和特异性,自1998 年问世以来,在临床上尤其在急性冠状动脉综合征( ACS) 与经皮冠状动脉介入治疗( PCI) 中已被广泛应用。
  1.替罗非班的作用机制:血小板GPⅡb /Ⅲa是一种膜结合蛋白,由α和β两个亚单位组成, 也是纤维蛋白原受体,在激活剂的作用下,血小板活化并导致GPⅡb/Ⅲa受体的空间构象发生变化,以便与纤维蛋白原等结合,从而诱发血小板聚集GPI结合到 GPⅡb /Ⅲa受体上, 使其不能与黏附蛋白相结合, 从而达到抑制血小板聚集的目的 这是血小板聚集的最后共同通路[6].GPI 通过占据 GPⅡb /Ⅲa受体的结合位点, 阻碍了纤维蛋白原与其结合, 进而抑制血小板的聚集,因半衰期较短,这类药物需要持续静脉注射, 静脉给药后达峰时间 < 30min,由于受体结合的可逆性,药效依赖于血药浓度,停药后4 ~ 8h血小板功能即可恢复,相对安全性较高, 适于反复使用.
  2.替罗非班的药理学特性:替罗非班是小分子非肽类酪氨酸衍生物,剂量依赖性地抑制 GPⅡb /Ⅲa受体介导的血小板聚集,血浆蛋白结合率约为65%,在健康人中替罗非班血浆清除率约 213 ~ 314mL/min不等,肾脏清除率占血浆清除率的39% ~ 69%,半衰期约1. 4~1. 8h; 在冠心病患者中替罗非班血浆清除率约152~267mL/min不等,肾脏清除率占血浆清除率的39%,半衰期范围则稍延长为1. 9 ~2. 2h; 肾功能不全的患者需要调整剂量,肌酐清除率<30mL/min的患者,替罗非班的半衰期延长3倍,此类患者出血风险明显增加,剂量应减50%;健康受试者的肾脏清除率约占全身清除率的50%,伴有中重度肾功能不全患者其清除率大约下降50%,且稳态血药浓度将会加倍。
三.替罗非班的给药途径及时机选择
  1.给药途径:替罗非班常规用药途径均为静脉给药,方法为静脉滴注或微量泵恒定速度泵入;替罗非班也可在导管室予冠脉内弹丸式注射给药。
  1.1静脉内给药:应根据患者的出血风险和血栓负荷选择剂量;PCI患者: 多在进入导管室前给药,建议起始推注剂量为10~25μg/kg ( 3min内),维持滴注速率为0. 075~0. 15μg .kg-1.min-1,通常维持36h,可适当延长;非PCI患者:起始30min滴注速度为0. 4μg.kg-1.min-1, 维持滴注速率为0. 1μg.kg-1.min-1,维持48~108h。
  1.2冠脉内给药:给药通常在冠状动脉造影后支架植入前,在导丝通过病变后或球囊扩张前,可通过指引导管给药,PCI术中冠状动脉内推注替罗非班的推荐剂量: 10~25μg /kg推注, 可分次推注,此后静脉滴注0. 075 ~0. 15μg.kg-1.min-1,维持36h或适当延长。
  2.给药时机: 对于GPIIb/IIIa受体拮抗剂何时应用的问题,ELISA I、EVEREST、TIGER-PA、ON-TIME研究证明,在PCI患者中,早期应用(急诊室、监护室或院前)替罗非班效果优于晚期应用(导管室)。ACC 2008上公布的ON TIME-2研究进一步证实,对于急性心肌梗死的患者,在除了阿司匹林和负荷量氯吡格雷外,在救护车上就给予替罗非班,对于患者的30天无事件生存率有明显帮助。ESC 2008上公布的3T/2R研究也发现,阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者在常规应用阿司匹林和氯吡格雷基础上加用替罗非班高剂量弹丸注射可以降低经皮冠脉成形术后围手术期心肌梗死的发生率。
四.老年ACS患者安全使用替罗非班的经验
  目前的观点认为, 斑块破裂基础上继发血栓形成是引起急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)的主要原因。急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是重建冠脉灌注最有效的方法,但是,对富含血栓的冠状动脉行介入操作必然会增加血栓脱落和远端微循环栓塞的可能性。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可以提供最有效的抗血小板作用,减少血栓负荷和继发的远端微循环栓塞,有助于真正恢复冠脉血流和心肌组织水平灌注, 但目前在STEMI方面的临床研究以阿昔单抗居多,RAPPORT研究、ADMIRAL研究、CARDILLAC研究以及ISAR-2研究等大规模临床试验已经证明,急性心肌梗死急诊PCI中应用阿昔单抗,可以不同程度降低心脏不良事件发生率,改善预后。有关替罗非班的研究,更多的是在急性非ST段抬高急性冠状动脉综合征中的应用,在急性STEMI急诊PCI术中的应用并不多见。而替罗非班在老年ACS患者人群中的研究,相关报道也较少,下面就目前有关临床使用经验总结如下:
1.GRACE评分和CRUSADE出血评分:
  1.1 GRACE评分:GRACE评分表是目前临床上使用最多的有关NSTEMI患者雨预后的评分表,该表格纳入众多ACS风险的独立预测指标,有效评估患者预后。GRACE评分表除了纳入年龄因素外尚纳入肌酐值等ACS风险的独立预测因素;GRACE评分有助于分层评估ACS患者远期风险,从而正确选择早期治疗策略(介入或药物),及更为个体化的二级预防治疗提供客观依据;GRACE危险评分也可准确预测ACS患者出院后远期临床结局【7】。在住院期间进行完善的评分可更充分了解患者的相关危险因素,预知患者的疾病预后,可为临床医师准确选择进一步的治疗策略。
  1.2 CRUSADE出血评分:基于ACS患者尤其是老年ACS患者的高出血风险,CRUSADE出血评分应运而生。该评分表将患者分为五级,即极高危、高危、中危、低危、极低危;CRUSADE出血评分越高,患者的出血风险越高【8】。CRUSADE>30的出血高危患者:院内死亡风险升高2-3倍,而死亡风险主要来自出血事件【9】。故而对老年ACS患者在强化抗血小板及抗凝治疗前,以及进行血运重建治疗前完善CRUSADE出血评分是十分必要的。
2.使用替罗非班时其他抗栓及抗凝药物的选择:
  2.1抗凝药物肝素的使用:SYNERGY研究显示,依诺肝素增加了TIMI大出血事件风险【10】。本研究旨在针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期侵入治疗的随机开放研究,结果显示:使用依诺肝素患者中,TIMI大出血发生率为9.1%,对照组为7.6%;非CABG相关的H/H(血红蛋白和或红细胞压积)下降分别为15.2%和12.5%。ACUITY研究年龄亚组中,与肝素+GPI相比,每16例高龄PCI患者接受比伐卢定治疗可避免1次大出血,而55岁以下患者则是每接受比伐卢定治疗38例可避免1次大出血。 而对于普通肝素和低分子肝素的选择,相关临床试验显示每1000例接受依诺肝素治疗的患者,与普通肝素治疗相,75岁以下:多减少27次缺血性事件,仅增加4次出血事件;75岁以上:多减少22次缺血性事件,仅增加2次出血事件。
  对于未进行血运重建的老年ACS患者,OASIS 5研究(41个国家的多国、多中心随机双盲研究)显示:磺达肝癸钠抗凝治疗第9天疗效不劣于依诺肝素【11】;磺达肝癸钠治疗9天的大出血风险与依诺肝素相比,降低大出血风险48%;研究结论提示使用磺达肝癸钠治疗可使出血发生率降低,可以改善长期预后,磺达肝癸钠与依诺肝素相比,降低死亡事件主要终点17%。OASIS-5研究中还提示:65岁以上患者出血发生率明显高于65岁以下患者,与依诺肝素比较,磺达肝癸钠出血危险仍较低,无肾功能受损的老年患者(>75岁)无需调整剂量【12】。对于这类型患者,磺达肝癸钠是抗凝治疗的首选。
  故而老年ACS患者在发病时是否使用肝素常规抗凝治疗需要临床医师结合患者相关风险因素,来平衡出血/血栓风险。在肝素的选择上,已经明确低分子肝素(依诺肝素)优于普通肝素;对于低分子肝素治疗的选择大家的经验是高血栓、低出血风险患者可常规使用,并且不额外增加剂量或疗程;对于血栓、出血风险相近的患者可考虑减少剂量及缩短疗程;而对于高出血风险患者,无论血栓风险如何,尽可能选择磺达肝癸钠而避免使用普通肝素及低分子肝素。
  2.2其他抗血小板药物的使用:对于需要合用替罗非班的老年ACS患者,仍然需要口服抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、/替格瑞洛等联合治疗,这就势必带来更高的出血风险。统计显示,氯吡格雷+阿司匹林的双联抗血小板治疗,可改善老年NSTE ACS患者临床结局;无论年龄如何,氯吡格雷治疗使所有NSTE ACS患者终点事件相对危险降低达20%,对接受PCI治疗的NSTE ACS患者终点事件相对危险降低达31%;但老年患者及老年PCI患者因氯吡格雷治疗所实现的绝对危险降低与年轻患者相当,但相对危险降低略少。但高龄UA/NSTEMI患者的治疗药物需注意给予恰当的剂量 (例如, 按照体重和估算的肌酐清除率调节剂量), 否则易增加低血压和出血。
  对于近年来新的抗血小板药物的使用,普拉格雷未给年龄>75岁患者带来显著净获益,普拉格雷可显著降低主要终点的事件率,但是对有脑血管疾病的患者,普拉格雷显著有害(HR=1.54, p=0.04). 对年龄>75岁、体重<60kg的患者,普拉格雷治疗没有带来净获益【13】。近年来,对于氯吡格雷抵抗所导致的支架内血栓风险已经引起众多学者注意,而替格瑞洛可显著减低支架内血栓风险,且不增加出血风险【14】,对于高血栓PCI风险患者可进行基因多态性(CYP2C19)的筛查而制定个体化的抗血小板治疗方案。
五.老年ACS患者临床出血事件的处理
  临床上,ACS患者不同程度的出血时抗栓、抗凝治疗最为常见的并发症,其中包括轻微出血,包括无明显出血证据的血红蛋白或红细胞压积减低、浅表皮肤黏膜出血、大小便缺血阳性等、无需临床输血干预的空腔脏器(气管、消化道、泌尿系)及深部组织出血、需要临床输血的严重出血(主要是消化道、大咯血及泌尿系统出血)、颅内出血。老年ACS患者上述出血事件发生率明显偏高,尤其是使用GPI的ACS患者。在使用GPI时如出现上述出血事件,需要临床医师做出相应的处理措施以避免病情的恶化。
  1.轻微出血:需要立即停用GPI,同时密切观察出血部位、出血量及血常规指标的变化,如出血无加重,一般无需停用其他抗血小板药物及抗凝药物;但出血加重,应该考虑停用一种抗血小板药物,甚至完全停用,同时需要停用抗凝药物。
  2.无需临床输血干预的出血:出需要立即停用GPI外,应考虑同时停用其他抗血小板药物,并停用抗凝药物,并需要对出血脏器进行积极处理(压迫止血、内镜下止血等),并根据病情逐渐恢复抗血小板治疗,但反复出血风险仍较高。
  3.需要临床输血的严重出血及颅内出血:因患者在使用众多抗血小板药物及抗凝药物,出血具有不可控性,如继续使用相关药物,将会导致严重的临床后果,这类型患者需要停用所有药物,并需要输血治疗,在使用GPI期间的出血患者,甚至需要输注血小板治疗。
  临床上如何预防出血事件,已经作为如何抗栓治疗的同等大事,在2015 年ESC 血栓工作小组抗栓指南[15]推荐年龄≥70 岁的患者,谨慎应用GPI。建议对于年龄≥70 岁的患者在使用GPI前需严格评估出血风险,对于消化道出出血风险较高患者,建议常规加用PPI类药物,并考虑同时加用黏膜保护剂;对于有脑出血病史及近期(6个月)缺血性脑卒中病史的患者、近期创伤/手术患者,也建议避免使用GPI。
  总结: GPI作为区别于阿司匹林、氯吡格雷等口服制剂的静脉使用抗血小板药物,可通过阻碍GPIIb /IIIa 受体与纤维蛋白原的结合进而快速抑制血小板聚集,其作用在血小板聚集的最终环节,具有较强的血小板抑制效果。替罗非班是国内最有代表性的药物,在临床得到广泛应用,近年来在老年ACS患者也得到了大量的尝试;在高危老年ACS患者中与其他抗血小板及抗凝药物联合使用能有效降低患者血栓风险,改善临床预后; 随着使用病例的增加,相关出血风险不断被发现,处置经验也不断在积累。如何完善用药前血栓、出血风险的评估,制定适合老年ACS患者的个体化抗血小板治疗方案,除了上述经验外需要进一步总结和探讨。总之,老年ACS患者在使用GPI时需要根据临床抗栓治疗需要、结合出血高风险因素及个体代谢差异充分评估在避免出血事件发生同时达到最佳临床疗效。

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【2】Am Heart J 2007;153:29-35.
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    2017/3/13 10:14:29     访问数:912
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