先心病介入术后的抗栓治疗策略

  目前我国先天性心脏病的发病率大约在7‰~8‰,新生儿每年约有12万~15万患病[1]。过去开胸手术是治疗该病的唯一方法,随着介入治疗学科的发展,该治疗技术在临床中逐渐普及,成为了许多不同种类先心病的常用治疗方式。目前先心病介入治疗的主要手术有房间隔缺损和卵圆孔未闭封堵术、室间隔缺损封堵术以及动脉导管未闭封堵术,总体临床效果较满意。术后血栓形成发生率不高,但有严重栓塞事件如急性心肌梗死和卒中的报道。规范化的术后抗凝是预防血栓形成的主要手段,然而目前先心病介入术后抗栓治疗仍无统一的标准,我们应根据现有临床证据制定合理抗栓策略,降低患者术后不良事件的风险。
1.封堵器血栓的形成与危险因素
  在各类型需介入封堵的先心病患者中,封堵器安置于心脏后,当循环血液流经封堵器,血液成分如纤维蛋白等将覆盖堆积于封堵器上,而后逐渐完成内皮化。在动物实验中,Kuhn等[2]将封堵器安置于犬类的心房间隔后,观察到封堵器表面有纤维蛋白的沉积,1个月后不完全内皮化,3个月后则已完全内皮化。Foth等[3]报道了10例由于各类原因以外科方式取出了封堵器的患者,观察到介入术后第5天即有纤维蛋白及各种血液成份覆盖于封堵器上,有1例术后10周的患者发现其封堵器表面已完全内皮化。在封堵器表面完全内皮化以前,合金和纤维材料与循环血液充分接触,血小板和凝血系统被激活,可导致封堵器血栓形成。Rodes-Cabau等[4]的研究发现,在封堵器置入后凝血系统明显被激活,在术后一周达到最大化,但同时也提到,术后血小板的激活效应不甚明朗。
  在各类型先心病介入术后,封堵器血栓的发生率有差异,其危险因素也尚无明确的结论。但大多研究认为,血栓形成的发生率可能同封堵器形状和材料有关。以房间隔缺损和卵圆孔未闭介入治疗为例,在Krumsdorf等[5]的研究中,1000例采用了不同类型封堵器的房间隔缺损和卵圆孔未闭术后患者,封堵器血栓的发生率如下:CardioSEAL 7.1%,StarFLEX 5.7%,PFO-Star 6.6%,ASDOS 3.6%,Helex 0.8%,Amplatzer 0.3%;该研究指出,房颤、房间隔膨出瘤也是封堵器血栓形成的危险因素。Anzai等[6]也支持以上观点,其研究发现Helex、Amplatzer系列封堵器使用的补片材料是膨体聚四氟乙烯膜和聚酯涤纶,其内更易形成血栓以封堵残余分流,同时加快内皮化进程。还有研究认为凝血功能异常容易导致封堵器血栓的发生,如Jonathan等[7]报道了12例术后发现封堵器血栓的患者,观察到有5例合并凝血功能障碍。Rodes- Cabau等[4]分析术后残余分流可引起封堵器周边血液湍流,也容易导致血栓形成。封堵器位置不佳可能是危险因素之一,Lambert等[30]观察到封堵器倾斜导致封堵器表面血栓形成。从目前的研究中观察,年龄、性别、冠心病、高血压、糖尿病等可能与之无相关性。应当指出,有观点认为术中选择的封堵器过大是封堵器血栓形成的原因之一,但Anzai等[6]的研究认为封堵器大小并非血栓形成的独立危险因素。
2.各类型先心病介入术后血栓的形成
2.1房间隔缺损及卵圆孔未闭介入术后的血栓形成
  先心病中房间隔缺损较常见,约占所有先心病的10%、成人先心病的20%~30%[8]。房间隔缺损有继发孔型和原发孔型,前者常见,也是介入治疗主要选择的类型。卵圆孔未闭亦常见,据报道[9],在我国成年人中发生率不低,尸检报告卵圆孔未闭发生率约17%~19%,而无创检测卵圆孔未闭发生率与尸检相近,在17%~26%,不同检查方法检出率不同,有学者认为是正常的变异。房间隔缺损和卵圆孔未闭介入封堵术是目前常用的治疗方式。国外常用的封堵器有Amplatzer、CardioSEAL、Helix和StarFLEX等,均有较好的安全性和有效性,但在我国仅有Amplatzer 双盘型封堵器应用较广[8]。封堵器血栓形成在房间隔缺损和卵圆孔未闭经导管封堵治疗后较少见,但是一旦脱落就容易导致严重栓塞事件,不可轻视。在封堵器安置于心房后,且其表面暴露于心房腔内,血流相对较慢,可能更易导致血栓形成。据文献报道,房间隔缺损和卵圆孔未闭介入术后封堵器血栓的发生率不高。如Aytemir等[10]报道在一年的术后随访期内193例房间隔缺损封堵术后有2例形成血栓(1.0%)、221例卵圆孔未闭术后有1例形成血栓(0.4%),总体血栓发生率在0.7%。Krumsdorf等[5]在研究中观察到407例房间隔缺损封堵术后患者有5例发现血栓形成(1.2%),593例卵圆孔未闭术后有15例发现血栓形成(2.5%),总体血栓发生率在2%。而Rigatelli等[11]对56例房间隔缺损封堵术后5年的观察,无一例发现血栓形成(0%)。虽然介入封堵术后血栓形成并不常见,但在其形成后,不乏严重栓塞事件的报道。Kawalsky等[12]曾发现1例置入Amplatzer封堵器的患者,术后2年观察到多发的脑部的栓塞。也有研究[13]认为,术后封堵器上微血栓脱落导致脑部微血管栓塞,可引发不明原因偏头痛。正因如此,房间隔缺损和卵圆孔未闭术后的封堵器血栓形成必须引起警惕。
2.2室间隔缺损介入术后的血栓形成
  室间隔缺损是最常见的先心病,占先心病的25%~30%,因为其自然闭合率较高,约占成人先心病的10%[8]。根据其解剖学特点,有膜周型、肌型和漏斗型。AmpLatzer封堵器在国外常用,我国国产封堵器在治疗膜周部室间隔缺损应用较多,从安全性上更优于进口封堵器。经导管室间隔缺损封堵术后的并发症有心律失常、腱索撕裂和主动脉瓣返流等,血栓形成较少见。究其原因,可能由于封堵器置入后,其表面暴露于压力较高且血流较快的心室腔内,封堵器表面血栓较难形成。Butera等[14]发现在104例完成了室间隔缺损介入封堵术后的患者中有3例发现股动脉血栓(2.9%),未发现封堵器血栓。国内一项研究报道[15],68例室间隔缺损封堵术后有1例发生股动脉血栓(1.4%),未发现封堵器血栓。2006年一项欧洲多中心参与的实验[16],观察到在390例完成了经导管室间隔缺损损封堵术后有3例出现封堵器血栓(0.7%)。国内曾报道过室间隔缺损封堵术后发生急性心肌梗死的病例,分析因封堵器血栓形成后脱落至冠状动脉内所致。所以室间隔缺损介入术后的封堵器血栓形成也必须重视。
2.3动脉导管未闭介入术后的血栓形成
  动脉导管未闭是比较常见的先心病,占先心病的10%~20%[8]。多数研究表明,若诊断出动脉导管未闭就应当及时治疗,接受介入治疗的效果也较理想。在国内常用的封堵器械有蘑菇伞形封堵器和弹簧圈,前者主要有Amplatzer封堵器和国产化的蘑菇伞形封堵器[8]。以Amplatzer封堵器为例,适用性较好,堵闭成功率也较高,术后常见的并发症有术后封堵器脱落、残余分流、降主动脉及左肺动脉狭窄等,血栓形成罕见。在封堵器置入后,因其暴露在循环中的面积相对较小,且主动脉面压力较高和血流较快,可能导致封堵器表面血栓难以形成。此外,封堵器内血栓有利于完全阻断残余分流。从目前的研究来看,未合并其它血栓形成风险的患者在动脉导管未闭封堵术后均未采取抗凝治疗。
2.4冠状动脉瘘介入术后的血栓形成
  冠状动脉瘘在先心病中并不常见,可分为远端型和近端型,疾病本身的发展和潜在的并发症如心功能不全、感染性心内膜炎等都容易导致严重后果。国内对冠脉瘘的治疗以介入封堵为主,弹簧圈和Amplatzer封堵器较常用。若术后封堵器位置不当或其表面血栓形成可影响冠脉血供,导致心肌缺血乃至急性心梗。如 Collins等[17]发现在14例冠状动脉瘘封堵术后有2例出现正常冠脉中血流减慢。冠脉血栓的形成及心肌梗死的发生亦有报道,如Jama等[18]报道29例接受了经导管冠状动脉瘘封堵术有1例(3.4%)出现冠状动脉血栓。Valente等[19]报道74例冠状动脉瘘患者中(44例接受了经导管介入封堵术),7例出现心肌梗死,2例出现冠脉内血栓,1例在术后4年发现冠脉内血栓,但应当指出,该报道未明确写出在接受了介入治疗后的44例病人中,心肌梗死及血栓形成的例数。以上各研究总病例数偏少,血栓形成发生率的高低应进一步澄清。可以看到的是,冠状动脉瘘介入封堵术后冠状动脉血栓的形成乃至心肌梗死的风险确实存在,也应该引起重视。
  同时当注意到,除了上述封堵器血栓的形成,介入治疗术中穿刺及插管可引起血管内皮的损伤,术前禁饮引起血液凝固性增高,压管不当及伤口包扎太近可引起血流缓慢,以上原因均可引起动静脉血栓的产生,其中股动脉内血栓形成较常见。国内也曾有一例房间隔封堵术后患者发现股静脉血栓,继而导致脑卒中的报道[20]。除此之外,Eren等[21]还报道了一例术中由超声发现鞘管尖部可移动性血栓,推测血栓在鞘管内形成,在操作过程中脱出到鞘管尖部。不管是封堵器表面、穿刺及插管处的血栓还是该案例中的鞘管内形成的血栓,一旦脱落进入循环系统,都易导致严重栓塞事件。
3.先心病介入术后血栓形成的预防治疗
3.1房间隔缺损及卵圆孔未闭介入术后的抗凝治疗

  房间隔缺损和卵圆孔未闭介入治疗的术后抗凝目前还有所争议,需注意到,术后封堵器内血栓的形成有助于完全阻断残余分流,所以抗凝的具体方案、疗程及尺度的把握,各报道莫衷一是。从Foth等[3]的研究结果来看,封堵器在心房内至少需要10周的时间表面可完全内皮化,在内皮化完成以前容易产生血栓。封堵器血栓形成多发生在术后4周[22],以左房内血栓形成为主,术后6月[22]及甚至术后2年[12]发现血栓形成也见诸报道。所以,目前预防性抗凝方案应考虑覆盖封堵术后的较长时间。同时,若患者合并了房颤、房间隔膨出瘤或是凝血功能异常,则需适当调节抗凝方案。由于缺乏有术后不同抗凝方案之间的随机对照试验,各种方案的优劣我们不得而知,难以制定一种最标准化的治疗。前文提到Rodes-Cabau等[4]研究发现,在封堵器置入后凝血系统明显被激活,在术后一周达到最大化,而术后血小板的激活效应不甚明朗。多数研究发现术后有凝血系统的激活,持续3月左右,但对于术后血小板活性的改变还有所争议。参考冠心病介入术后的血栓形成机制和抗凝经验,大多方案还是考虑采用抗血小板药物。各文献报道的常见术后抗凝方案如下: Krumsdorf等[5]报道予术后患者口服华法林,维持INR在2~3之间;Brandt等[23]在患者术前即予口服阿司匹林3~5mg/(kg·d)联合氯吡格雷75mg/d,6至8周后再调整为单用阿司匹林3~5mg/(kg·d), 至术后6个月;Sievert等[24]亦在患者术前即予口服阿司匹林3~5mg/(kg·d), 单用至术后3~6个月。而目前国内专家共识[8]为:术后采用肝素抗凝48 h,静脉注射普通肝素100 u/kg,或皮下注射低分子肝素100u/kg,均为每12小时注射1次。予阿司匹林3~5mg/(kg·d)口服,儿童和成人都可按此剂量服用,共6个月;在成人中,若封堵器直径大于等于30 mm,可考虑加用氯吡格雷75mg/d,合并房颤者需长期使用华法林。应当注意的是,在老年人中若血小板数量偏低,则服用华法林抗凝,不使用抗血小板药物。
3.2室间隔缺损介入术后的抗凝治疗
  室间隔缺损介入术后抗凝亦缺乏不同抗凝方案之间的随机对照试验,难以肯定孰优孰劣。国内的一项动物实验[25]表明,目前常用的室间隔缺损封堵器在心室内至少需要3月的时间表面可完全内皮化,这与Kuhn等[2]进行的房间隔缺损封堵器的动物实验结果相近,所以抗凝方案应当同样覆盖术后较长时间。考虑到心室内压力较高,血液流速也较快,不利于血栓形成,故抗凝尺度相对房间隔缺损封堵术后可稍缓和。在术后抗凝方面,国内的专家共识[8]为:术后采用肝素抗凝24h,儿童口服阿司匹林3~5mg/(kg·d),成人口服剂量为3mg/(kg·d),共6个月。
3.3冠状动脉瘘介入术后的抗凝治疗
  对冠状动脉瘘介入治疗的报道样本含量均不高,血栓栓塞事件的形成机制和发生率还有待研究。目前对于冠状动脉瘘封堵术后是否应进行抗凝治疗尚无统一意见,各报道亦是经验性抗凝治疗。Valente等[19]的研究认为冠状动脉瘘封堵术后发现了心肌梗死及冠脉内血栓形成,应当进行长期抗凝,但未给出具体抗凝方案。周陵等[26]予冠脉瘘患者在术后3天每12 h注射低分子肝素100u/kg,予阿司匹林300 mg/d口服,1月后改为100 mg/d,予氯吡格雷75 mg/d,至少3个月。肖云彬等[27]报道在儿童冠脉瘘介入术后不论是远端型还是近端型均给予阿司匹林3~5mg/(kg·d),口服共6个月。
4.术后血栓形成的监测与治疗
4.1 血栓形成的监测

  介入术后的监测十分必要,血栓形成后可导致各种严重栓塞事件,故各类型先心病封堵术均应进行常规监测,不仅要关注术后血栓栓塞事件,术中也应当注意是否有血栓形成。一般以心脏超声来监测血栓形成情况,经胸超声操作便捷,但敏感性不高,目前各类先心病封堵术后血栓形成的发生率较低可能也与之相关。Krumsdorf等[5]对709例完成了房间隔缺损和卵圆孔未闭封堵术的患者在术后1月、6月和12个月进行经食道心脏超声检查,在第1个月时发现14例血栓形成,第6个月发现3例,一年后发现2例,与此同时,经胸超声却均没有发现血栓。Aytemir等[10]也对房间隔缺损和卵圆孔未闭封堵术后患者于术后1月、6月和12个月进行经食道超声随访,在第12月时发现1例血栓。在心脏超声下,能够观察到血栓形成的大小、部位和活动度,有助于进一步的抗栓治疗。因此,建议对于各类型先心病封堵术后患者,于术后1月、6月和12个月进行经食道心脏超声检测。对于患者凝血状态异常、房间隔/室间隔缺损较大或合并房颤、房间隔膨出瘤等患者,6个月内应加强超声随访,以便于及时发现血栓形成。
4.2 术后发现血栓形成的治疗
  如果监测发现封堵器血栓,为避免严重栓塞事件,应及时处理。当封堵器形态或位置异常时,可采取开胸手术取出封堵器和血栓。若只发现单纯血栓形成,先考虑使用溶栓药物,治疗无效后再考虑手术去除。但Yorgun等[28]在报道中提到,若超声发现封堵器表面血栓活动度较大,则更须立即处理,必要时可行手术取出血栓。Sherman等[29]报道了59例房间隔缺损和卵圆孔未闭介入术后发现封堵器血栓的患者,42例在药物溶栓后复查未发现血栓。使用的药物有华法林、肝素、阿昔单抗和其它溶栓药,可采取药物联用协同治疗,如肝素联合华法林、肝素联合阿昔单抗等治疗。上文提及穿刺及插管处的血栓形成以及术中发现鞘管内血栓脱出也需积极治疗。前者可适当加强抗凝药物的使用,后者在Eren等[21]的报道中,鞘管尚在操作封堵器时即发现管内有血栓脱出,遂用空针连接鞘管将血栓吸入管内后带出,继而加用5000IU肝素,复查无血栓形成。此为个案,但仍然值得参考。若封堵术后血栓形成已导致心肌梗死、脑卒中以及其它严重的急性血栓栓塞事件,可按各事件的标准溶栓治疗方案来处理,不再一一赘述。
  目前越来越多的先心病患者选择采用介入手术以替代传统外科治疗,在介入技术飞速发展的同时,也面临更多的挑战,介入封堵术后并发症的处理能力亟待提升。譬如房间隔缺损封堵术后,目前国内外均提倡术后抗栓治疗,但采取何种治疗方案至今仍无统一观点,对血栓形成机制的认识和对各不同治疗方案的循证分析都显不足。我们应当认识到发展中的不足,积极应对此类挑战,让先心病患者受益更多。

参考文献

[1].周爱卿, 蒋世良. 先天性心脏病经导管介入治疗指南[J]. 中华儿科杂志, 2004, 42(3):234-239.
[2].Kuhn M A, Latson L A, Cheatham J P, et al. Biological response to Bard Clamshell Septal Occluders in the canine heart [J]. Circulation, 1996, 93(93):1459-63.
[3].Foth R, Quentin T, Michelbehnke I, et al. Immunohistochemical characterization of neotissues and tissue reactions to septal defect-occlusion devices.[J]. Circulation Cardiovascular Interventions, 2009, 2(2):90-96.
[4].Rodes-Cabau J, Palacios A, Palacio C, Girona J, Galve E, Evangelista A, et al. Assessment of the markers of platelet and coagulation activation following transcatheter closure of atrial septal defects. Int J Cardiol 2005;98(1):107–12.
[5].Krumsdorf U, Ostermayer S, Kai B, et al. Incidence and clinical course of thrombus formation on atrial septal defect and patient foramen ovale closure devices in 1,000 consecutive patients[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2004, 43(2):302-9.
[6].Anzai H, Child J, Natterson B, et al. Incidence of thrombus formation on the CardioSEAL and the Amplatzer interatrial closure devices[J]. American Journal of Cardiology, 2004, 93(4):426-31.
[7].Jonathan. Sherman, Donald J. Hagler, and Frank Cetta。Thrombosis After Septal Closure Device Placement:A Review of the Current Literature,Catheterization and Cardiovascular Interventions 2004(63):486–489
[8].中国医师协会心血管内科分会先心病工作委员会. 常见先天性心脏病介入治疗中国专家共识[J]. 介入放射学杂志, 2011, 20(1):3-9.
[9].刘慧慧, 李文, 曹勇军,等. 卵圆孔未闭与偏头痛性脑梗死[J]. 中华脑血管病杂志:电子版, 2011, 05(6):2-5.
[10].Kudret Aytemir MD FESC, Ali Oto MD FESC FACC FHRS, Süheyla Özkutlu M D, et al. Transcatheter Interatrial Septal Defect Closure in a Large Cohort: Midterm Follow-up Results[J]. Congenital Heart Disease, 2013, 8(5):418-427.
[11].Gianluca Rigatelli MD PhD, Avvocata F D, Paolo Cardaioli M D, et al. Five-year Follow-up of Intracardiac Echocardiography-assisted Transcatheter Closure of Complex Ostium Secundum Atrial Septal Defect[J]. Zygote, 2012, 7(2):103–110.
[12].Raghu A, Kawalsky D, Feldman M. Embolic Stroke Due to a Left Atrial Thrombus Two Years After Placement of an Atrial Septal Defect Closure Device[J]. American Journal of Cardiology, 2006, 98(9):1294-1296.
[13].Abocsi T. Cardiac troponin I release after transcatheter atrial septal defect closure depends on occluder size but not on patient´s age[J]. Heart, 2005, 91(2):219-22.
[14].Butera G, Carminati M, Chessa M, et al. Transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defects: early and long-term results.[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2007, 50(12):1189-95.
[15].Tian-Chang L I, Da-Yi H U, Bian H, et al. Effects of transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defects: intermediate and long-term follow-up of 68 cases[J]. National Medical Journal of China, 2005, 85(40):2846-9.
[16].Butera G, Carminati M, Chessa M, et al. Transcatheter closure of congenital ventricular septal defects: results of the European Registry.[J]. European Heart Journal, 2007, 28(19):2361-8.
[17].Nicholas Collins BMed FRACP, Rohit Mehta M D, Lee Benson MD FRCPC FACC, et al. Percutaneous coronary artery fistula closurein adults: Technical and procedural aspects[J]. Catheterization & Cardiovascular Interventions, 2007, 69(6):872–880.
[18].Jama A, Barsoum M, Bjarnason H, et al. Percutaneous Closure of Congenital Coronary Artery Fistulae : Results and Angiographic Follow-Up[J]. Jacc Cardiovascular Interventions, 2011, 4(7):814-821.
[19].Valente A M, Lock J E, Gauvreau K, et al. Predictors of long-term adverse outcomes in patients with congenital coronary artery fistulae.[J]. Circulation Cardiovascular Interventions, 2010, 3(2):134-9.
[20].Fang Z F, Tang L, Zhou S H. Ischemic stroke caused by paradoxical embolism after an unsuccessful transcatheter atrial septal defect closure procedure: a word of caution.[J]. Pediatric Cardiology, 2012, 33(2):366-9.
[21].Eren N K, Akyildiz Z I, Acet H, et al. Thrombus formation on the delivery sheath during transcatheter atrial septal defect closure.[J]. Texas Heart Institute Journal, 2008, 36(36):624-5.
[22].Divchev D, Schaefer A, Fuchs M, et al. Thrombus formation on an atrial septal defect closure device: A case report and review of the literature[J]. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging, 2007, 8(1):53-6.
[23].Brandt R R, Neumann T, Neuzner J, et al. Transcatheter closure of atrial septal defect and patent foramen ovale in adult patients using the Amplatzer occlusion device: No evidence for thrombus deposition with antiplatelet agents[J]. Journal of the American Society of Echocardiography Official Publication of the American Society of Echocardiography, 2002, 15(10 Pt 1):1094–1098.
[24].Sievert H, Babic U U, Hausdorf G, et al. Transcatheter closure of atrial septal defect and patent foramen ovale with the ASDOS device (A Multi-Institutional European Trial)[J]. American Journal of Cardiology, 1999, 82(11):1405-13.
[25].Zhou Y, Chen F, Huang X, et al. A new coated nitinol occluder for transcatheter closure of ventricular septal defects in a canine model.[J]. Biomed Research International, 2013, 2013(12):491-512.
[26].周陵, 陈绍良, 叶飞,等. 经导管法封堵冠状动脉瘘临床分析[J]. 临床心血管病杂志, 2006, 22(2):77-79.
[27].肖云彬, 陈智, 黄希勇,等. 不同类型先天性冠状动脉瘘介入治疗随访研究[J]. 中国当代儿科杂志, 2015(4):384-389.
[28].Yorgun H, Canpolat U, Kaya E B, et al. Thrombus formation during percutaneous closure of an atrial septal defect with an Amplatzer septal occluder.[J]. Texas Heart Institute Journal, 2010, 38(4):427-30.
[29].Sherman J M, Hagler D J, Frank Cetta M D. Thrombosis after septal closure device placement: A review of the current literature[J]. Catheterization & Cardiovascular Interventions, 2004, 63(4):486–489.
[30].Lambert V, Losay J, Piot J D, et al. [Late complications of percutaneous closure of atrial septal defects with the Sideris occluder].[J]. Archives Des Maladies Du Coeur Et Des Vaisseaux, 1997, 90(2):245-51.
    2017/3/9 13:50:38     访问数:672
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏