卵圆孔未闭与隐源性脑卒中相关性研究进展

  研究显示缺血性卒中与心内存在分流有关,特别是隐源性卒中。随着一项对1988年-2008年度29项队列研究文献结果的Meta 分析提示有27项卵圆孔未闭与隐源性卒中明显相关。近年卵圆孔未闭的存在与隐源性脑卒 中发生的关系越来越受到重视。现将卵圆孔未闭与隐源性脑卒中的相关性研究进展进行综述;


1.卵圆孔未闭的形成


  在胚胎发育至第6、7周时,心房间隔先后发出2个隔,先出现的隔为原发隔或称第一隔,后出现的隔为继发隔或称第二隔,卵圆窝处原发隔与继发隔未能正常自然粘连融合留下一小裂隙称卵圆孔,在两者间残存宽约1~6mm,长约7mm的裂隙样未闭的异常通道称卵圆孔未闭(PFO)。在胎儿期时,原发隔尾部未吸收部分覆盖卵圆孔的左侧,形成一功能性单向活瓣,成为卵圆孔瓣膜,卵圆孔作为一个生理通道,允许脐静脉来的血液自右心房流人左心房,维持胎儿血液循环。出生后,随着肺循环的建立,左心房压力高于右心房压力,瓣膜被压在卵圆窝缘上,形成功能性关闭。卵圆孔一般在生后第1年内闭合,因此新生儿和婴儿的卵圆孔是未闭合的,若大于3岁的幼儿卵圆孔仍不闭合称卵圆孔未闭,成年人中约有20%-25%的卵圆孔不完全闭合,留下很小的裂隙,仅探针能通过。Steiner等按直径将PFO分为大中小三个类型:大(≥4.0mm)、中(2.0-3.9 mm)、小(<2mm)。


  2.卵圆孔未闭的意义


  正常情况下,原发隔与继发隔之间虽然残存着裂隙样的异常通道,但因左房压明显高于右房压,两心房间无存在分流,因此PFO不需治疗。直径较大的PFO(多数为中型或大型)可在局部形成涡流、血栓、房间隔膨出瘤等,当慢性右房压力或短暂右心房压力突然升高超过左房压,类似功能性瓣膜的左侧薄弱的原发隔被推开,而出现右向左分流,此时,静脉系统内各类栓子可通过未闭的卵圆孔进入左心房参与体循环造成脑动脉和(或)其他动脉的反常栓塞,引起相应部位缺血。只有当合并肺动脉高压,右心室流出道或流入道梗阻时,右心房压力升高超过左心房,卵圆孔瓣膜左移与继发隔分离,产生心房水平右向左分流,造成动脉血氧饱和度下降;或合并各种原因的左心室流出道 或流入道梗阻,左心房增大时,卵圆孔瓣过度右移或牵拉,产生心房水平左向右分流,导致右心室容量负荷增加时,PFO才具有临床意义。


  3.PFO与隐源性脑卒中的关系


  我国脑血管病的发病率逐年上升,缺血性卒中占主要比例,虽然目前关于缺血性卒中的病因研究较为深入,但临床上还是存在一些通过各种检查、检验仍未能找到明确病因的卒中,这些原因不明的卒中被称为隐源性卒中(cryptogenic stroke,CS)。其中隐源性脑卒中占所有卒中患者的35%-40%,在青年脑卒中患者中比例更高。而PFO在隐源性卒中患者中检出率高达43.9%。高敬等的研究结果提示缺血性脑卒中患者的PFO比例高于无卒中人群,隐源性脑卒中患者的PF0比例高于原因明确的脑卒中患者(72%比45.2%)。另外,隐源性脑卒中患者伴随房问隔膨出瘤(atrial septal aneurysm,ASA)的PF0比例高于病因明确的脑卒中患者(14.1%比6.8%)。这说明PFO是引起隐源性脑卒中的重要原因之一。


4. PFO引起CS的作用机制:


  4.1反常栓塞:


  反常栓塞(paradoxical embolism,PE)是指来自静脉系统的栓子,经异常通路到达体循环系统,造成脑、肾、脾或肠道等器官的缺血坏死。PE若发生在脑部,造成缺血性卒中者称之为反常性脑栓塞。


  4.1.1 PE产生必备条件:①存在异常通道:正常情况下,来自静脉系统的微小栓子进入到肺循环后,会被肺内巨大的毛细血管网过滤掉,但假如存在异常旁路,携带栓子的部分静脉血就可以通过次旁路直接进入到体循环动脉系统。②右心房压力增高并超过左心房:当进行举重、擤鼻涕、咳嗽、恶心、呕吐、吵架甚至排便等动作时,右心房压力可明显升高并高于左心房压力,右向左分流开始发生[7]。③静脉系统的栓子:静脉系统的栓子(包括血栓、空气栓子、脂肪栓子 和瘤栓)和血管活性物质等。


  4.1.2 PFO引起栓塞的可能机制包括:①发生反向栓塞的患者同时伴有隐性深静脉血栓形成,导致肺栓塞或肺动脉高压,是卒中发病基础。②可能在PFO管道内形成的局部血栓,经左心房、左心室直接到达颅内,形成脑动脉栓塞。此类患者可经食管超声在房间隔的左右侧观察到漂浮的异常回声(血栓),从而明确PFO是栓塞的来源。


  4.2 PFO相关性房性心律失常导致的心房内血栓形成:PFO导致卒中可能与合并房间隔有关(房间隔瘤ASA是指房间隔局部或整体呈现一种瘤状凸向任何一侧心房的心脏结构异常),若PFO合并ASA,左心房功能障碍会模拟一种心房颤动(atrial fibrillation,AF) 样病理生理学机制,有研究发现,PFO伴有或单纯ASA的患者可发生一过性房性心律失常,甚至发生阵发性心房颤动,使PFO引起栓塞的危险性将进一步增高10倍,可能代表着促进动脉栓塞的另外一种机制。


  4.3 PFO 相关的高凝状态:血液高凝状态会促使循环系统栓子形成,为反常性栓塞提供基础。有研究认为与非PFO相关性卒中患者相比,凝血酶原(PT)G20210A突变与合并PFO卒中存在显著相关性(OR=2.31,95%CI 1.20-4.43),凝血因子V Leiden G1691A 突变合并PFO卒中相关(OR=1.14,95% CI 0.62-2.09)(20),且突变率越高,卒中的发生率越高。近期手术、肿瘤、口服避孕药等与血液高凝状态有关,会有潜在的栓子形成风险。


5 卵圆孔未闭常规检测手段:


  5.1 经胸壁超声心动图(TTE):因 PFO 的房间隔本身并无组织缺失, TTE检查一般没有直接阳性征象, 结合过隔血流信号可间接诊断。TTE因检查快、痛苦小,可被大多数患者特别是儿童所接受,如果TTE检查阳性,则可避免行经食道超声检查, 但是TTE检查阴性不能除外PFO。


  5.2 经食道超声心动图(TEE):一种半侵入性检查手段,由于其结果与尸检结果相关性好,被为誉PFO 的“金标准”。TEE可以获得房间隔的细微结构图像,准确测量卵圆孔的大小,彩色多普勒超声检查可显示经卵圆孔的异常血流,同时能够清楚地显示左心耳的情况,可以发现有无房间隔膨出瘤或血栓等。目前多采用混有少量气体的生理盐水作为声学造影剂经静脉注射,让患者咳嗽或做Valsava 动作,以增加右心房压力,使存在 PFO 者出现右向左分流,提高检测率。


  5.3经颅多普勒超声(TCD):通过检测注射到静脉系统内的对比剂通过脑动脉时的信号提示 PFO相关性右向左分流,利用注射后的最初40s检测到的微栓子信号数量对PFO进行分级。PFO越大,微栓子数量越多。TCD能在97%的TEE阳性患者中检测到 PFO(阴性预测值 89%,阳性预测值 98%,敏感度 94%,特异度 96%),与TEE具有良好的一致性,但此诊断方法过于间接,不作为检查 PFO 有无的常规方法。


  6.PFO的治疗


  目前尚无可靠的临床研究结果支持在健康人群中进行 PFO 筛查和行 PFO 封堵术等一级预防干预措施;隐源性卒中合并 PFO二级预防策略主要为抗血小板聚集、抗凝、经皮PFO封堵术以及外科手术闭合术等治疗措施。药物治疗的目的是为了减少静脉栓子形成以及栓塞事件发生,手术治疗目的是消除解剖学上的异常通道。


  6.1 药物治疗:一项以TEE检查为基础的关于使用华法林和阿司匹林后卒中再发的研究,对630例卒中患者在卒中早期进行TEE检查,随机分成阿司匹林组和华法林组,接下来的2年中合并PFO与除外PFO患者的卒中再发率无明显差异。相似的结果也出现在 De Castro等的研究中,其研究中,对小于55岁的隐源性 卒中患者只给予阿司匹林,结果显示合并PFO和房间隔瘤的患者仍有较高的卒中再发风险,并提出阿司匹林并不能为此类患者提供足够的保护作用。抗血栓形成治疗是否能减少合并PFO卒中患者的再发风险仍具有争议,关于华法林和阿司匹林治疗的相对效果,目前数据显示不能确定其中哪种有明显优势,值得注意的是,华法林治疗引起的微出血显著多于阿司匹林。同时值得肯定的是,伴DVT、肺栓塞或心房颤动的患者应接受抗凝治疗。在临床实践中,应充分了解盆腔或下肢DVT在伴PFO的隐源性卒中患者中的重要作用,加强对DV的筛查。


  6.2 介入治疗:病案分析以及回顾性分析认为对于 CS 合并 PFO 的患者,封堵治疗预防复发性中风优于药物治疗。两项纳入观察性研究的 meta 分析也显示药物 组复发中风的发生率是封堵组的 6 倍多,但对于存在PFO健康患者是否应该行介入封堵治疗预防卒中发生尚无研究数据支持,故介入治疗应该把握好适应证包括: (1)不明原因的卒中,发现PFO和右到左分流者,已 采用药物治疗,但仍复发缺血性栓塞者;(2)不明原 因的卒中,发现PFO,患者不愿采用药物治疗或药 物治疗有禁忌者;(3)PFO合并房间隔瘤;(4)深静 脉血栓形成合并PFO;(5)三尖瓣返流,发现有PFO 和右到左分流,但无外科手术适应证;(6)从事潜水 等高危职业者有PFO。


总结 


  PFO是一种较为常见的先天性心脏病,临床上主 要通过TEE和经胸壁多普勒超声心动图来诊断PFO 并对其进行分级,多认为PFO是CS的病因之一且在CS的病理生理过程中有重要作用,静脉血栓经PFO 到达脑血管引起矛盾栓塞。美国心脏协会和美国卒中协会卒中二级预防指南建议,对于合并 PFO 的缺血性卒中或 TIA 患者,如未使用抗凝治疗,则推荐抗血小板治疗;对于合并 PFO 且有静脉栓塞来源的缺血性卒中或 TIA 患者, 应根据卒中特征进行抗凝治疗;对于合并 PFO 但无 DVT 证据的原因未明确的缺血性卒中或 TIA 患者, 现有的资料不支持 PFO 封堵术有益;当 PFO 合并 DVF 时,可考虑根据复发性 DVT 的风险进行介入 PFO 封堵术。


    2017/3/4 13:55:38     访问数:1093
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