凝血与动脉粥样硬化之间的联系

动脉粥样硬化是一个复杂的过程,涉及内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、血小板、脂质、炎症系统以及细胞因子,导致富含脂质的动脉粥样硬化斑块形成引起血管狭窄。

持续的炎症“驾驭”着趋向凋亡的细胞增殖和细胞外基质的产生、基质降解和坏死材料的积聚。斑块进一步破坏后更易受炎症攻击,由于血小板血栓形成,常导致急性血栓形成和血管闭塞。破裂斑块内的细胞增加的组织因子的表达可导致凝血激活、凝血酶激活和纤维蛋白形成。随着斑块亚临床破裂、重复破裂、血栓形成和细胞增殖导致进一步的管腔狭窄,如果血管闭塞还未出现,血小板和凝血在急性动脉粥样硬化血栓形成发病机制中的关键作用可以通过应用抗血小板和抗凝血药物的成功干预而得到体现。

组织因子在动脉粥样硬化中起到数种作用,动脉粥样硬化斑块内许多细胞表达组织因子,组织因子在斑块相关的血栓形成机制中的作用可以通过应用重组激活的因子VII或组织因子途径抑制物(TFPI)抑制血栓形成的动物研究来表明。另外,与细胞微粒相关的循环组织因子可能也在动脉粥样硬化血栓形成中起作用。与稳定性心绞痛患者相比较,急性冠脉综合征患者促凝血的微粒被发现升高。急性冠脉综合征主要是由于冠状动脉粥样斑块破裂、表面破损继发出血和血栓形成,引起冠状动脉完全或不完全阻塞,导致急性心肌缺血。然而,有研究报告表明急性心肌梗塞时观察到的内皮微粒通过表达TFPI和活化蛋白C可能具有抗凝的表型。在亚临床动脉粥样硬化,研究发现白细胞来源的微粒水平增高,表明微粒检测有预测价值。虽然循环微粒在动脉粥样硬化血栓形成中的作用尚未确立,像他汀类药物,已被发现可减少微粒释放,在治疗动脉粥样硬化时可发挥辅助治疗作用。

凝血酶的产生通过其刺激纤维蛋白的生成在动脉粥样硬化血栓形成中当然起着作用,研究还发现凝血酶还具有整合调节剂的作用,后者是由于其具备激活血小板、介导巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞炎症信号的能力。凝血酶通过对内皮蛋白酶激活受体-1-2的作用,刺激白细胞黏附分子的表达和促炎趋化因子如单核细胞趋化因子-1、血小板源生长因子(PDGF)、白介素-68的分泌。凝血酶通过其刺激内皮产生基质金属蛋白酶的能力可能还参与基质重塑。凝血酶对内皮细胞的进一步凝聚作用包括释放血管性血友病因子(von Willebrand factor)、因子VIII和组织型纤溶酶原激活物(tPA)。平滑肌细胞也表达蛋白酶激活受体-12,凝血酶可刺激平滑肌细胞的增殖、生长因子的产生、细胞外基质蛋白的产生以及组织因子的表达。凝血酶通过蛋白酶激活受体-34激活血小板,不仅导致血小板激活,还导致炎症介质的分泌[如血小板源性生长因子、血小板因子4、受激活调节正常T细胞表达和分泌因子(RANTES)]以及CD40配体的表达,并以此来吸引并激活白细胞。由于存在许多抑制机制,凝血酶的蛋白酶活性通常是短暂的。然而有证据表明凝血酶可被“扣押”于动脉粥样硬化病灶内,导致持久的凝血酶活性以及随之发生的细胞效应和血管重塑。


    2017/2/13 9:36:11     访问数:985
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