局部肿瘤坏死因子-α与急性心肌梗死急诊冠脉介入术后心肌灌注关系的研究

  急性 ST 段抬高性心肌梗死( STEMI) 再灌注治疗中,直接经皮冠状动脉介入术 ( primary percutaneous coronary intervention,PPCI) 是最为有效的手段。然而,部分患者即使在成功 PCI 术后,仍没有达到心肌组织水平的有效灌注。心肌灌注水平与冠状动脉内皮损伤密切相关[1]。急性心肌梗死后,多种炎症因子导致血管内皮损伤,毛细血管血流量下降,心肌灌注受损。肿瘤坏死因子 α ( tumor necrosis factor-α,TNF-α) 是启动炎症反应的关键因子[2],主要由巨噬细胞表达[3],在心肌缺血再灌注损伤时,心肌细胞也表达 TNF-α。既往研究表明,TNF-α的异常释放能引起心肌微血管的收缩[4],促进活性氧簇的生成[5],造成微循环功能障碍,导致心肌灌注受损。国内外关于 TNF-α在动脉粥样硬化斑块形成过程中的作用报道较多,然而,TNF-α与 PCI 术后心肌灌注之间的关系少有报道。本研究拟采用血栓抽吸导管在急性心肌梗死靶血管局部取血标本,以探讨局部TNF-α对 PPCI 术后心肌灌注的影响。

资料与方法

  1. 1 研究对象 观察对象为 2010 年 1 月至 2012 年 3 月期间所有在广西中医药大学第一附属医院心内科行急诊 PCI 手术、并在术中进行血栓抽吸术的 STEMI 患者。所有患者术前均口服阿司匹林 300 mg 和氯吡格雷 300 mg,术中常规经鞘管注射肝素 3 000 U,PCI 时肝素补足至 100 U/kg。

  1. 2 血栓抽吸术及样本采集采用美敦力公司( 美国) 生产的 Export XT 血栓抽吸导管,先经指引导管将指引导丝送至梗死相关动脉( IRA) 的远端,再沿导丝送入血栓抽吸导管至闭塞处,打开负压吸引进行血栓抽吸,轻轻来回推拉血栓抽吸导管 5 ~ 7 次。抽出的血液经过滤网过滤栓子等成分,过滤后的血液置于枸橼酸钠抗凝管中,冰上保存,作为局部动脉血样本。冠脉造影术前,在动脉鞘抽取 10 mL 外周动脉血,置于枸橼酸钠抗凝管中,冰上保存,作为全身动脉血样本。所有血液样本于 3 000 rpm、- 4℃ 离心 15 min,收集血清-80℃保存,以备后续检测。

  1. 3 急诊 PCI 术 根据 IRA 残余狭窄情况,选择球囊,进行预扩张,再植入药物洗脱支架( DES) ,如果残余狭窄小于30% ,则直接置入 DES 支架。

  1. 4 心肌灌注评价 根据 PCI 术后的造影结果,参照文献报道的方法评价心肌灌注[6]。主要终点为术后心肌呈色分级 0 级或 1 级,次要终点为术后体表心电图 ST 段回落幅度 ≥70% 。心肌呈色分级标准如下: 0 级,没有心肌染色,或者心肌染色持续不退( 说明造影剂渗漏到血管外间隙)[7]; 1 级,少量心肌染色; 2 级,中度心肌染色,比非梗死相关动脉供血区的染色浅; 3 级,正常心肌染色,与非梗死相关动脉供血区的染色相同。

  1. 5 心电图检查 PCI 术后 1 h 进行体表 12 导联心电图检查,并与术前心电图相比,梗死区域的 ST 段回落程度>70% 为完全回落,30% ~70% 为部分回落,< 30% 为未回落。

  1. 6 TNF-α检测 TNF-α浓度采用双抗体夹心 ELISA 法检测,具体方法按照 Excell 公司的人肿瘤坏死因子-α酶联免疫分析试剂盒( Human TNF-α ELISA Kit) 说明书进行操作。

  1. 7 统计学方法 采用 SPSS 13. 0 统计软件,计数资料用例数、百分数表示; 计量资料用均数、标准差描述。均采用双侧检验,P < 0. 05 被认为有统计学显著性。计数资料采用卡方检验; 计量资料、正态分布资料采用 T 检验,非正态分布资料采用非参数检验。采用 Logistic 回归分析心肌灌注不良和 TNF-α之间的关系,心血管危险因素( 包括年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症、BMI) 被引入模型,以校正心血管危险因素的影响,由于 TNF-α是连续变量,因此根据其浓度的四分位区间进行分类。

  结 果

  2. 1 一般资料 共纳入患者 148 例,其中男性 116 例,女性 32 例,平均年龄( 59. 7 ± 22. 8) 岁( 38 岁 ~ 79 岁) 。术前根据体表心电图诊断为急性前( 间) 壁 AMI 者 65 例,下( 后) 壁 AMI 者 60 例,侧壁 AMI 者 23 例。梗死相关血管 ( IRA) 为左前降支( LAD) 65 例,左回旋支( LCX) 25 例,右冠状动脉( RCA) 58 例。详见表 1、表 2。

  2. 2   TNF-α与心肌呈色分级之间的关系 PCI 术后 MBG 0 ~1 级患者的冠脉内局部 TNF-α 浓度为 ( 340. 7 ± 55. 4) pg/L,MBG 2 级患者的局部 TNF-α浓度为( 207. 5 ± 42. 1) pg/L,MBG 3 级患者的局部 TNF-α浓度为( 137. 3 ± 33. 2) pg/L,呈逐渐降低趋势。三组间相比,差异有统计学显著性( P =0. 00) 。外周动脉血中 TNF-α浓度在各级 MBG 分级之间的差异不显著[分别为 ( 130. 9 ± 41. 9) pg/L、( 143. 4 ±50. 3) pg/L、( 158. 8 ±61. 2) pg/L,P =0. 07]。说明 IRA 内局部 TNF-α浓度较高的患者,PCI 术后 MBG 分级较低,全身性 TNF-α浓度对 MBG 分级无显著影响。见图 1。

  2. 3 TNF-α与术后 ST 段回落程度之间的关系 PCI 术后 ST 段回落≥70% 的患者局部 TNF-α 浓度为 ( 159. 2 ±52. 4) pg/L,ST 段回落 < 70% 的患者的局部 TNF-α浓度为 ( 308. 6 ±43. 9) pg/L,差异有显著性( P = 0. 00) 。外周动脉血中 TNF-α浓度在术后 ST 段回落≥70% 或 < 70% 的患者中无显著性差异[( 149. 7 ± 41. 3 ) pg/L 比 ( 163. 5 ± 46. 7) pg/L,P = 0. 06]。说明 IRA 内局部 TNF-α浓度较高的患者,PCI 术后 ST 段完全回落的患者较少,全身性 TNF-α 浓度与术后 ST 段是否完全回落无显著相关。见图 2。

  注: IRA,梗死相关动脉; TNF-α,肿瘤坏死因子-α。* 与 ST 回落≥70% 的患者相比,P <0. 05。

  2. 4 多元统计结果 Logistic 回归结果显示,TNF-α最高四分位区间是心肌灌注不良的唯一预测因子,而年龄等心血管危险因素均未达到P < 0. 05 的统计学显著性水平,因此未被纳入模型。TNF-α浓度最高四分位区间与最低的四分位区间相比,发生心肌灌注不良的几率增加 2. 1 倍( 95% 置信区间: 1. 17 ~7. 81) 。统计结果见表 3。

3、讨 论

  本研究通过血栓抽吸导管在梗死相关动脉内抽取血标本,检测局部 TNF-α浓度,观察其与急性心肌梗死患者直接 PCI 术后心肌灌注之间的关系,并以外周动脉血 TNF-α浓度作为对比。结果发现,局部 TNF-α浓度与急诊 PCI 术后心肌灌注不良有关,心肌呈色分级 3 级或 ST 段回落≥70% 的患者,其局部 TNF-α浓度较低,而心肌呈色分级 0 ~ 2 级或 ST 段回落 <70% 的患者,其局部 TNF-α浓度明显升高。外周动脉血中的 TNF-α浓度与心肌灌注没有显著相关。

  研究发现[8,9],心肌灌注不良与内皮功能受损有关。炎性因子、氧化应激产物等使得心肌微血管内皮细胞受损,继而肿胀并凸向管腔,加上微小栓子阻塞、血小板聚集、白细胞黏附等,最终导致微循环障碍,影响心肌组织的灌注。

  缺血再灌注损伤与内皮功能不全也有密切相关[10,11],氧自由基、细胞因子、蛋白酶等[12]能进一步促使内皮功能不全。缺血再灌注产生高浓度的自由基,能直接损伤心肌,甚至导致心肌细胞死亡[13],这也是缺血再灌注时微血管损伤的重要机制。此外,Cuihua Zhang 等研究[5]表明,缺血再灌注损伤后,TNF-α促进黄嘌呤氧化酶激活,产生大量氧自由基,导致内皮功能不全。说明氧自由基是内皮功能不全的重要触发因子。

  目前认为,TNF-α 损伤内皮细胞的机制可能为:①TNF-α对内皮细胞产生直接的细胞毒作用,造成内皮细胞死亡。②内皮细胞表面凝血与抗凝系统平衡失调。 TNF-α使纤溶酶原激活剂抑制物生成增多,导致纤溶酶活性降低; TNF-α还能抑制内皮细胞合成血栓调节素,从而破坏血凝-抗血凝平衡,促进血栓的形成。③启动炎症级联反应。TNF-α作为一种促炎症介质,能诱发其他炎症因子如 IL-6、IL-8、细胞黏附因子以及内皮素、前列腺素等的产生,进一步激发炎症级反应,加重内皮细胞损伤。Kehmeier 等[14]观察了 STEMI 患者行直接 PCI 术后的炎症因子动态变化,结果发现,TNF-α浓度升高与心肌灌注不良、室壁运动不良、心肌梗死面积密切相关。多元线性回归分析发现,PCI 术后第一天 TNF-α浓度升高是心肌梗死面积大小的独立预测因子,而 IL-6、CRP 的浓度在预测心肌梗死面积和心肌灌注不良方面没有显著价值。本研究发现STEMI 患者行直接 PCI 术中,心肌灌注不良与靶血管内的 TNF-α浓度升高有关,与外周动脉血中的 TNF-α浓度无显著相关,说明 STEMI 早期,靶血管局部的 TNF-α已经显著升高,但全身性的炎症因子尚未大量分泌,且由于稀释作用,故在外周动脉血中没有显著升高。

  综上所述,本研究首次采用血栓抽吸导管取样,发现 IRA 局部的 TNF-α浓度与急诊 PCI 术后心肌灌注不良有关,全身的 TNF-α浓度对术后心肌灌注影响不显著。根据前述 TNF-α引起内皮损伤的机制推测,TNF-α造成心肌灌注不良的机制可能也与 TNF-α损伤心肌微血管内皮功能有关。AMI 时炎症因子大量分泌,TNF-α等因子释放入血,导致心肌微血管内皮功能障碍,最终影响心肌灌注。TNF-α 在循环过程中被稀释,因此外周动脉血的 TNF-α浓度并不能反映局部 TNF-α浓度,尽管 Kehmeier 等发现外周 TNF-α 水平也与心肌灌注不良有关,但 TNF-α引起心肌灌注不良是否会增加主要不良心血管事件的发生率,尚需要长期随访研究; TNF-α与心肌灌注不良之间的相关机制也还要在动物实验中作进一步探讨。

参 考 文 献

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    2017/1/30 21:51:32     访问数:524
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