氟伐他汀干预性预防试验(LIPS)

作者:张福春[1] 
单位:北京大学第三医院[1]
    冠脉介入治疗(PCI)能够减少血管腔阻塞改善血流,从而缓解冠心病患者的缺血症状。但再狭窄是其主要的局限性,再狭窄的危险因素包括老年、糖尿病、吸烟、IV级心绞痛和血脂水平升高。 对于PCI术后患者,预防再狭窄和心脏事件具有重大临床意义。即使药物支架可以预防支架置入处的再狭窄,支架置入以外的冠脉也可能发生病变。在这种背景下,我们重新深入解析氟伐他汀(来适可)干预性预防试验研究(LIPS),对临床实践无疑是有意义的。

   LIPS是第一个他汀类药物对首次PCI后长期预后影响的里程碑式研究

   1677例患者在首次成功进行PCI后,被随机分组,接受氟伐他汀 80 mg/天或安慰剂治疗,至少3年(最多4年) 随访,观察主要不良心血管事件包括: 心源性死亡、非致死性心梗、冠脉搭桥术(CABG)和重复PCI。在4年的随访期中,氟伐他汀组至首次主要不良心血管事件发生的时间显著长于安慰剂组 (P=0.0127, 对数秩检验)。主要终点的Kaplan-Meier曲线表明在氟伐他汀和安慰剂的曲线之间出现分离,该分离从大约1年开始,并在4年的研究中持续分离。在LIPS中,氟伐他汀治疗能够显著降低意向性分析(ITT)人群中的主要不良心血管事件的发生危险性,5.3%绝对降低,22%相对降低[相对危险度(RR):0.78; 95% CI: 0.64-0.95; P=0.013,Cox危险比例模型]。 每19例PCI术后服用氟伐他汀4年的患者中,能防止1次致命性或非致命性心脏事件。LIPS表明:氟伐他汀能够显著降低主要不良心血管事件的发生率19.9%(p=0.006);氟伐他汀使多支血管病变亚组患者主要不良心血管事件的危险性减少34%;氟伐他汀使糖尿病亚组患者主要不良心血管事件的危险性降低达51%。

  LIPS是唯一的前瞻性分析PCI后患者的试验

   以往进行的他汀类心脏转归研究只包含8%~30%较小比例的PCI后患者,而且这些患者中大部分进行了多次PCI(图1)。

   LIPS研究证明,氟伐他汀80 mg/天对平均基线LDL胆固醇水平为132 mg/dl (3.43 mmol/L)人群的临床转归和血脂下降均有良好疗效。该平均基线LDL胆固醇水平代表了广大PCI术后人群的血脂情况,与HPS中的数据非常相似。氟伐他汀组的受试者入选时LDL胆固醇水平范围从42 mg/dl(1.1 mmol/L)至243 mg/dL (6.3 mmol/l) ,研究结果显示,危险性降低与基础胆固醇水平无关,表明进行首次PCI后的所有患者均应在早期开始进行降脂治疗。

  

   血脂异常是一种代谢失调,氟伐他汀具有多种直接影响细胞致病性的作用,从而影响冠状动脉粥样硬化的发展过程并改善由PCI导致的血管内环境损伤。在LIPS研究4年随访期间,每治疗19例患者便可预防1次严重不良心血管事件(MACE)的发生,该数据与包括CARE试验、LIPID研究和HPS研究在内的他汀二级预防试验分析衍生而来的预防1次MACE所需要进行治疗的数目(NNT)相当,表明氟伐他汀治疗具有良好的成本/效益比(图2)。

   多支血管病变亚组分析

   多支血管病变和糖尿病是冠心病患者20年生存率的预测因子。在具有多支血管病变的LIPS亚组(占研究人群总数的37%)中,氟伐他汀能够显著降低MACE的危险达34%(RR:0.66; 95% CI: 0.48-0.91; P=0.011)。

   4年的试验发现,安慰剂组多支血管病变患者的事件发生率最高,约为25%,与单支血管病变患者比较,长期预后显著恶化。多支血管和单支血管病变的患者服用氟伐他汀后,无事件的发生率下降幅度相似(图3)。而且,服用氟伐他汀的多支血管病变组无事件发生率与服用安慰剂的单支血管病变组相似。这说明长期氟伐他汀治疗有效减少多支血管病变患者不良事件的发生。氟伐他汀治疗后,多支血管病变患者无事件生存曲线上抬超过1年,与安慰剂组明显不同。在随访期间安慰剂组显示持续的事件发生。而氟伐他汀显著减少多支病变和单支病变在长期预后方面的差异。研究期间,血脂水平在多支病变和单支病变之间无显著差别。这些临床益处来自氟伐他汀有效和持续的稳定粥样硬化斑块作用。

   糖尿病亚组分析

   虽然介入治疗后的造影成功率相同,但与非糖尿病患者相比,糖尿病患者住院病死率和心肌梗死率更高,且长期预后不佳。而且由于支架内内膜增生增加,纤维化反应加速,血管内血栓沉积也增加,所以糖尿病患者介入治疗术后再狭窄率更高。在患有糖尿病的LIPS亚组受试者中(占LIPS人群总数的12%),氟伐他汀能够显著降低MACE的危险达51%(P=0.0088)(图4)。

   试验发现,在合并有糖尿病时,安慰剂组的患者发生主要不良事件的危险性显著增加(RR:1.78, 95% CI:1.20-2,64, P =0.0045),即与非糖尿病患者相比,糖尿病使成功介入治疗后不良心脏事件的发生危险几乎增加两倍。但是,接受氟伐他汀治疗的患者,在合并有糖尿病时并无MACE的危险增加。糖尿病患者和非糖尿病患者服用氟伐他汀后,事件发生率的下降幅度相似。而且,糖尿病患者服用氟伐他汀后其无事件发生率甚至优于服用安慰剂的非糖尿病患者。试验显示在长期接受氟伐他汀治疗的患者中,糖尿病的出现并不增加不良事件的危险,表明氟伐他汀使糖尿病和非糖尿病患者长期并发症的发生危险相当。氟伐他汀减少糖尿病患者不良事件发生危险达51%。糖尿病复杂的代谢缺陷,使得单纯的局部PCI治疗不足以达到显著的预后改善。氟伐他汀长期治疗明显减少与糖尿病相关的不良事件,可能主要通过减少长期心血管并发症的发生,而不仅仅因为血脂水平的降低。

   稳定与不稳定型心绞痛亚组分析

    ●以前的研究表明,冠脉成形术后,不稳定型心绞痛患者心脏事件发生率高于稳定型心绞痛患者,因而重复进行PCI的比例较高。在LIPS研究中对于不稳定型心绞痛患者,氟伐他汀可显著降低冠状动脉粥样硬化事件的风险,安慰剂组和氟伐他汀组发生率分别为23.1%和16.3%(RR:0.64, 95%CI:0.46-0.88; P=0.006)。根据Braunwald分级,在氟伐他汀组或安慰剂组中,不同分级的不稳定型心绞痛患者的无主要心脏事件的比例无显著不同。氟伐他汀还可显著降低稳定心绞痛患者的冠状动脉粥样硬化事件的风险。

   ●在不稳定型心绞痛患者中,氟伐他汀使冠状动脉硬化事件(无狭窄的MACE)下降 36%。

   ●在稳定型心绞痛患者中, 氟伐他汀使冠状动脉硬化事件(无狭窄的MACE)下降 31%(图5)。

   氟伐他汀对不稳定型和稳定型心绞痛的疗效无显著差别(RR:1.07, 95%CI:0.87-1.30, P=0.53)。

   LIPS研究结果显示,稳定和不稳定型心绞痛患者服用氟伐他汀可降低其主要心脏事件的发生率并延缓主要心脏事件的发生,机理可能是氟伐他汀治疗具有减少新斑块形成和稳定斑块的作用(LCAS试验),使动脉粥样硬化进展缓慢。而对不稳定型心绞痛患者的效益可能归因于其对易损斑块的作用。不稳定型和稳定型心绞痛患者的基线血脂水平相似,对这两组患者,氟伐他汀均可显著降低总胆固醇和LDL胆固醇。

   总之,LIPS研究作为唯一针对PCI术后的前瞻性研究,阐明了一个重要临床问题:无论血脂水平或其他危险因素如何,在PCI后给予氟伐他汀治疗能够减少患者临床心血管事件的发生,尤其是针对糖尿病和多支血管病变的患者在预防再狭窄方面意义非常重大。

    2006/3/3 8:45:22     访问数:600
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