比伐芦定在急性冠状动脉综合征患者PCI中的应用进展

作者:刘寅[1] 
单位:天津市胸科医院[1]

   对急性冠状动脉综合征(ACS)患者来说,冠状动脉介入治疗是开通狭窄血管、明显改善预后的治疗手段,围术期抗栓策略也是手术成功的重要因素,决定着经皮冠状动脉介入术(Percutaneous coronary intervention,PCI)的即刻疗效和远期预后。肝素作为抗凝剂已常规应用于导管室冠状动脉介入中预防血栓并发症,但其仍存在一些局限性,诸如对凝血酶的抑制作用不完全且不稳定、不同个体差异大、需要频繁的实验室监测、对与纤维蛋白结合的凝血酶无效、非特异性的蛋白结合以及诱导的血小板减少(HIT)等缺陷。
   直接凝血酶抑制剂比伐芦定是由20 个氨基酸组成的多肽,相对分子量为2180,有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段。比伐芦定通过与血栓上游离凝血酶的催化位点和阴离子外围识别位点特异性结合发挥直接抑制作用,起效迅速,抗凝效果与剂量呈线性关系,效果稳定,无需监测;不但可以抑制游离的凝血酶,还可以抑制结合于血栓中的凝血酶,全面抑制凝血酶保证抗凝效果;不与血浆蛋白结合,与凝血酶的结合不需要辅助因子与体内的自身蛋白结合,不激活血小板,不良反应少,耐受性良好;与凝血酶可逆结合,半衰期短,停药后凝血酶可迅速恢复功能,减少出血风险。比伐芦定的清除与肾小球滤过率( GFR) 密切相关,轻微肾功能损伤不影响其清除, 肾功能中重度损伤(GFR:<60ml/min)的患者其清除率下降约20%, 透析患者下降低约80%,因此肾功能损伤的病人在用药时,应适当减量并监测活化凝血时间(ACT)。现将急性冠状动脉综合征患者PCI过程重比伐芦定的临床应用进展综述如下。
1.不稳定型心绞痛(UA)/非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)
   2007年发表的ACUITY研究是急性冠状动脉综合征患者PCI过程中比较比伐芦定和肝素应用的多中心随机对照研究。该研究选取17个国家13 819例中高危的非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者比较三种抗栓策略,低分子肝素/肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)组(n=4 603)、比伐芦定加GPI 组(n=4 604)、比伐芦定组(n=4 612)。该研究结果显示:肝素加GPI组和比伐芦定加GPI组在30 d严重出血终点事件(5.7%:5.3%,P=0.38)或主要复合缺血事件:死亡、心肌梗死和急诊血管重建联合终点(7.3%:7.7%,P=0.39)差异无统计学意义;在30 d复合缺血事件比伐芦定组与肝素加GPI组(7.8%:7.3%,P=0.32)无统计学差异,但比伐芦定组严重出血率明显降低(3.0%:5.7%,P=0.001),0.01),净临床终点也明显低于肝素加GPI组(10.1%比11.7%,P=0.02)。1年随访结果表明:与肝素与GPI联用组相比,单独应用比伐芦定组出血事件降低47%(3.0%比5.7%,P<0.001),而缺血性事件发生率无差异(7.8%比7.3%,P=0.32),总临床终点(缺血性或严重出血事件的总和)发生率差异显著(10.1%比11.7%,P=0.015)。
   冠心病早期治疗临床试验4(ISAR-REACT 4)是一项随机双盲临床对照研究,共纳入1 721例急性NSTEMI患者,随机分为阿昔单抗联合普通肝素组和比伐芦定组。比较2组患者30 d主要终点事件和次要终点事件的发生率,次要安全终点事件为严重出血。研究结果显示,阿昔单抗组和比伐芦定组主要终点事件(10.9%比11.0%,P=0.94)和次要终点事件的发生率(12.8%比13.4%,P=0.76)无明显差异。比伐芦定明显降低了严重出血的发生率(4.6%比2.6%,P=0.02)。按照TIMl分级的严重出血事件发生率在2组中没有明显差异,而在阿昔单抗组中TIMl分级的小出血事件发生率明显高于比伐芦定组(7.7%比4.3%,P=0.003)。在阿昔单抗治疗组中有10例患者发生了重度血小板减少(发生率为1.2&),而在比伐芦定组中未发生重度血小板减少(P=0.002)。该研究表明,在行PCI的NSTEMI患者中,与单用比伐芦定相比,联合应用阿昔单抗和普通肝素并没有进一步降低患者主要终点事件的发生率,反而增加了出血事件的发生风险。
2.急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)
   2008年HORIZONS-AMI研究是一项前瞻性、开放、多中心的随机研究,纳入3602例急性ST抬高心梗行直接PCI的患者,随机分为UFH与GPI联用组和单用比伐芦定组,所有患者均接受直接PCI治疗,比伐芦定组7.2%的患者接受GPI。与普通肝素+GPI相比,比伐芦定净临床终点(30 d的全因死亡、再梗死、靶血管重建和卒中以及严重出血)降低了24%(从12.1%降至9.2%,P=0.005),严重出血事件降低40% (从8.3%降至4.9%;P<0.01),此外,比伐芦定也降低了30 d的心血管死亡风险(1.8%比2.9%,P=0.03)和全因死亡率(2.1%比3.1%,P=0.047)。HORIZONS-AMI研究1年的随访结果表明,与普通肝素+GPI比较,比伐芦定明显降低了净临床终点(全因死亡、再梗死、靶血管重建和卒中以及严重出血)(15.6%比18.3%;P=0.022),主要降低严重出血风险(5.8%比9.2%,P<0.01),而联合缺血终点2组没有明显差异(11.9%比1I.9%,P=0.98)。2011年HORIZONS-AMI研究3年的随访结果显示,单用比伐芦定的仍有其优势(心脏性死亡率为2.9%比5.1%,P=0.001;严重出血率为6.9%比10.5%,P=0.0001)。
   EUROMAX研究,EAT-PPCI等研究也表明,比伐芦定可降低主要终点(全因死亡、非CABG相关性大出血等)、次要终点(全因死亡、再梗等)及大出血的风险,但以上研究也显示比伐芦定组有急性支架内血栓发生率增加的风险。目前考虑其可能原因为PCI术后立即停用比伐芦定,口服抗血小板药物药效不明显,这个时间窗内易形成急性支架内血栓。延长PCI术后比伐芦定应用时间是否可填补术后停用比伐芦定这一时间窗的空白,在不增加出血风险的基础上降低急性支架内血栓的发生风险。国内目前仅有BRIGHT研究探讨了这一问题。
   2015年3月,由韩雅玲院士牵头的BRIGHT研究发表于JAMA杂志上,该研究纳入全国82家中心  共计2194例急性心肌梗死患者,随机将其分为3组:比伐芦定组、UFH组及UFH联用替罗非班组。主要终点事件包括30天内NACE/MACCE及BARC出血事件,另外的安全终点事件为HIT和支架内血栓形成。其结果表明30天内NACE事件3组有差异(比伐芦定8.8%,UFH13.2%,UFH+替罗非班17%,P<0.001)不良心脑血管事件(MACCE)、肝素诱发的血小板减少发生(HIT)均无明显统计学差异。比伐芦定组、UFH组及UFH联用替罗非班组的支架内血栓形成发生率分别为0.6%、0.9%和0.7%(P=0.77),无明显统计学差异,随访1年结果仍然如此。但30天内严重出血发生率比伐芦定组显著降低(比伐芦定4.1%,UFH7.5%,UFH+替罗非班12.3%,P<0.001)。BRIGHT研究表明,延长PCI术后比伐芦定应用时间可能在不增加出血风险的基础上降低急性支架内血栓的发生率,但BRIGHT研究中肝素组给药剂量较大,为100 UI/kg,这也可能导致肝素组出血事件发生率增加。
   虽然比伐芦定的临床药效存在争议,作为新型的凝血酶抑制剂,比伐芦定作用机制独特。在ACS特别是接受PCI治疗的患者中,比伐芦定在预防缺血性事件方面至少拥有与肝素相似的疗效,而出血事件的风险则明显降低,具有净临床获益。2009年美国PCI指南建议将比伐芦定推荐用于STEMI(I类推荐)以及出血风险高的STEMI(Ⅱa类推荐)患者行直接PCI的术中抗凝。2010年欧洲心肌血管重建指南指出:各类ACS患者PCI术中抗凝首选比伐芦定(I类推荐))。2011年ACCF/AHA/SCAI冠状动脉血运重建治疗指南指出,HIT或存在HIT高风险的患者主张应用比伐芦定替代UFH(IB类推荐)。2012 欧洲心脏协会急性冠脉综合症指南指出: 拟行紧急或早期侵入治疗的ACS患者(尤其是出血风险高的患者),比伐芦定联合GPI(必要时),推荐作为UFH联合GPI替代治疗方案(Ⅰ类推荐,B级证据) 。2014年欧洲心血运重建指南同样建议各类ACS患者PCI术中首选比伐芦定(I类推荐)。比伐芦定进一步拓宽了冠心病PCI手术的指征,随着临床研究的深入,相信比伐芦定在冠脉介入治疗领域的运用前景会愈加广阔。
   在过去的20多年,PCI围术期抗凝已由单独应用肝素到肝素+GPI,发展至如今比伐芦定的出现,进一步拓宽了冠心病PCI手术的指征。每一种新兴药物从出现到广泛临床应用都必然伴随诸多争议,但随着临床研究的深入,相信比伐芦定在冠脉介入治疗领域的运用前景会愈加广阔。


    2016/12/5 13:23:38     访问数:308
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