系统性红斑狼疮的诱导与维持治疗及“零用药”的可能性

作者:杨岫岩[1] 
单位:中山大学附属第一医院[1]

  近十几年来,系统性红斑狼疮(SLE)的治疗逐渐形成了诱导与维持治疗的理念。其他系统损害为主的风湿免疫病,如系统性血管炎、皮肌炎等,也在从这个治疗理念中得到启发。然而,在具体的临床用药决策时,仍然存在许多含糊的问题。例如,诱导缓解有没有统一的或公认的最佳方案?诱导缓解到什么时候转入维持治疗?另一个富有争议性的问题就是,SLE缓解之后能否停激素、能否停药,或者停药的指征是什么?为了启发大家认识和思考这些临床上的实际问题,笔者提出一些个人的体会和见解,以供业界参考、讨论和商榷。

诱导治疗没有最佳方案

  SLE可谓是人类疾病谱中异质性最高的一类疾病。轻者可以是亚临床状态,甚至可以是不需要用药,只需要随访观察;重者可以呈急进性,甚至还未来得及确诊就危及生命。因此任何一个诊治指南、诊疗常规、临床路径,或者具有循证医学意义的外部证据,均不能够成为指导SLE治疗的教条。临床治疗SLE是一门艺术,需要强调以循证医学为基础的个体化治疗。

  SLE的诱导治疗没有最佳方案,也没有对与错之分。只要使用了激素、慢作用药(如羟氯喹、沙利度胺等)、非细胞毒或细胞毒免疫抑制剂,均有可能获得病情改善的效果。即使是狼疮肾炎IV型的患者,只用激素不用免疫抑制剂,也有许多患者获得“有效”的结果,包括症状的改善、补体回升、蛋白尿下降等,也有部分可以达到完全缓解的境地。但如果加用免疫抑制剂,完全缓解的概率会明显提高,激素减量会更加顺利,病程中复发或病情波动的概率会更低。SLE的治疗,不能够只满足于“有效”,而应该在用药安全的前提下,追求“更佳”的疗效。不但要追求完全缓解,而且要使疾病缓解后不容易复发。

  激素是治疗SLE的基础药物,SLE的诱导治疗方案均需要以激素为基础。但激素的作用主要是控制活动性炎症。在诱导治疗阶段,激素的用法、剂量和减药的速度,主要是根据疾病的活动度和炎症反应的程度而确定。

  在免疫抑制剂方面,静脉注射环磷酰胺(IV-CTX)治疗狼疮肾炎的美国NIH方案(1.0g,每月1次,连续6次后进入维持治疗阶段)和欧洲方案(0.5g,每2周1次,连续6次后进入维持治疗阶段),未必完全适合于中国患者。这或许是由于人种的关系,SLE在亚裔民族比较重,而在高加索人比较轻。因此,笔者治疗重症SLE较常使用的IV-CTX方案是剂量0.4g~0.6g,每周1次。

  就单个药而言,IV-CTX是目前SLE诱导治疗作用最强的药物。剂量密度、疗效和风险三者有密切的关系。临床上只有重症的SLE需要选用IV-CTX诱导治疗,更多的患者虽然有系统损害,但未必需要选用IV-CTX,可能选用次强的方案更合适,以减低药物的毒副作用。吗替麦考酚酯(MMF)在疗效方面接近于IV-CTX的美国NIH方案,但不及IV-CTX每周1次的方案,吗替麦考酚酯的优势在于没有明显的性腺毒性。作为诱导治疗,吗替麦考酚酯的起始剂量2.0g/d为宜,然后再根据疗效和耐受性,适当调整剂量。对于没有严重实质性脏器损害的SLE,笔者更主张运用注射甲氨蝶呤(MTX),而不要单用激素。如果MTX作用不够强,可以与环孢素A(CsA)或他克莫司(FK506)联合使用。环孢素A和他克莫司均是治疗SLE作用较强的药物,其主要缺点是停药后常出现短期内复发或病情反跳,笔者的经验是与MTX联合使用,在病情稳定后先撤减CsA或他克莫司,可以保证其顺利撤药。

2. 诱导与维持之间没有明确的界限

  SLE的诱导与维持治疗之间没有一个明确的界限。因为SLE治疗后,病情是从高度活动逐渐改善好转,最后到完全缓解,这中间的过程是渐进的,没有一个分界线或分界的客观标准。这一点不同于血液系统肿瘤治疗后的转归,后者在诱导治疗后有“部分缓解”和“完全缓解”的标准,所以治疗也分为明确的2个阶段:诱导缓解和维持巩固治疗。20世纪80年代,美国NIH制定狼疮肾炎的IV-CTX冲击疗法,先给予每月1次诱导治疗6个月,然后每3个月1次作为维持治疗3年,其指导思想是效仿血液系统肿瘤的化疗。

  我们需要重新思考IV-CTX冲击疗法。虽然免疫病与血液系统肿瘤有许多相似之处,但免疫病毕竟不是血液系统肿瘤。按照肿瘤化疗的方法,冲击几个疗程后转入维持巩固治疗的方法未必合适。笔者的经验认为,重症SLE和血管炎等免疫病的疗效,与IV-CTX的剂量密度有直接关系。美国NIH方案和欧洲方案的剂量密度只是每月1.0g,而每周1次IV-CTX,如果剂量为0.4g~0.6g,剂量密度就是每月1.6g~2.4g。在病人能够耐受的前提下,诱导治疗的初期,适当提高IV-CTX的剂量密度,可以提高疗效,缩短病程,更早停止IV-CTX,转换为毒性较低的免疫抑制剂,反而可以降低IV-CTX的累积剂量,降低其远期副作用。

  关于IV-CTX治疗SLE的累积剂量问题,曾经有学者提出8g~10g。这只是给初学者有一个大致的参考,当你成为一名专科医生以后,就应该抛弃这个教条。如果SLE比较顽固,IV-CTX的累积剂量达到可能损伤卵巢功能,而病情尚未达到可以降低免疫抑制剂级别的境地,则需要选用较强的替代方案,包括吗替麦考酚酯(2.0g/d)方案或MTX加环孢素A或他克莫司方案等。

  我们必须清楚,随着IV-CTX累积剂量的增加,潜在的毒副作用也在增加,尤其是性腺损害和远期肿瘤的风险。所以我们应该尽量降低IV-CTX的累积剂量,一旦SLE受累脏器的活动性病变好转,补体回升后,就应该及时改用其他副作用更小的免疫抑制剂,替换IV-CTX。美国NIH方案主张每3个月1次IV-CTX作为维持治疗3年,导致其累积剂量增加12g,在业界已经重视抗风湿药的性腺毒性的今天来作评价,这已经是一个不合理的维持治疗方法。

  IV-CTX之后,降阶治疗的免疫抑制剂主要是MTX(15mg/wk)、吗替麦考酚酯(1.5g/d)、来氟米特(20mg/d)、硫唑嘌呤(50mg~150mg/d)等。硫唑嘌呤是西方风湿科医生常用的一种免疫抑制剂。但有少数中国患者在口服硫唑嘌呤3周左右时,出现严重骨髓抑制和秃发的副作用,这种副作用在西方文献中罕见报道。目前MTX治疗SLE的疗效尚未获得国际上的普遍认可,但笔者的经验认为每周1次注射MTX的疗效优于硫唑嘌呤,而且更加安全。

3. 维持治疗的后期或可过渡到零用药

  SLE能否停药?这是业界争论不休,而又一直没有理想答案的问题。有人认为可以停药,有人则主张终身用药维持,“哪怕是隔日半片泼尼松维持着,也会比较放心。”这是主张终身用药者的观点。

  我们应该将SLE的“停药”理解为“零用药”。因为“停药”很容易被误读为疗程结束了或病情完全缓解了就可以停药,这显然的不正确的。也正因为如此误读,才会有“SLE能否停药?”和“SLE停药的指征是什么?”等问题。而且“停药”会导致病人误认为痊愈了而停止随访。

  纵观SLE治疗的全过程。在诱导治疗初期,可能采用的是高强度的用药,随着病情的改善,治疗强度逐渐降低,依次为中等强度、低强度、低低强度……。临床治疗SLE,随着病情的逐渐缓解,我们是追求使用最低有效剂量。也有部分患者到最后可能转入零用药阶段。实际上“无限的低”就等于“零”,我们可以把“零用药”理解为“无限低剂量的用药”。例如当药物减至每周1次口服 MTX 2.5mg时,下一步再减就是零用药了。

  从表面上理解,“停药”与“零用药”是相同的。但在本质上,二者并不完全相同。“停药”往往被理解为疗程结束而停药,所以才会出现“停药的指征是什么”的争议。“零用药”是指“无限低剂量”的用药,这就不存在“停药指征”的问题,只要病情一直保持在完全缓解状态,就可以缓慢减量,一直减到“零用药”。“零用药”之后,还要像微小剂量用药一样继续长期随访。

  许多医生治疗SLE的用药习惯是,在SLE治疗达到完全缓解后,“先撤停慢作用药,后撤停激素”,即在激素只有泼尼松10mg/d以后,先撤停慢作用药(包括免疫抑制剂和羟氯喹),最后才撤减激素。但笔者不赞同这种减药方法,而是主张“先撤停激素,后撤停慢作用药”。因为小剂量激素主要起抗炎作用,如果仍存在有炎症的SLE被激素所“掩盖”,先停慢作用药,会导致激素撤停药的困难。相反,如果先撤停了激素后,仍然没有炎症活动的指征,再进一步撤减慢作用药,就会更加顺利。再说,如果SLE已经完全缓解,体内不存在活动性炎症,继续长期维持使用激素是没有道理的。因此,在维持治疗的后期,“先撤停激素,后撤停慢作用药”,SLE的复发率更低,零用药的周期会更长。

  例如,SLE达到完全缓解以后,可能只剩下3个药:MTX、泼尼松和羟氯喹(笔者常称之为MPH方案,即methotrexate、prednisone、 hydroxychloroquine)。下一步如何继续减药?笔者主张先逐渐撤停激素,泼尼松剂量缓慢从10mg/d减为5mg/d,再减为隔日5mg,然后停用激素。剩下MTX和羟氯喹,如果该患者当初以皮疹为主者,先撤停MTX,后撤停羟氯喹;如果患者当初以系统损害为主者,先撤停羟氯喹,后撤停MTX。每一个药的撤停,都是一个缓慢的过程,在病情不出现波动,继续保持着完全缓解状态的前提下,先减后停。最后才能进入“零用药”的随访阶段。“零用药”之后,开始必须每3个月复诊1次,如果一直保持在缓解状态,可以每6个月复诊1次。在“零用药”随访阶段若有症状,或检查发现有疾病活动现象,必须及时调整用药。

  综上所述,SLE是一类病情复杂、异质性高的疾病,诱导治疗方案需要高度个体化,随着病情的好转,治疗强度逐渐降阶。临床上不可过分追求完全缓解和零用药。在SLE治疗的过程中,任何一个阶段,任何一个药,在撤减过程中如果出现病情波动,均不可盲目撤减。目前多数SLE患者只能控制在低度活动状态,还难以达到零用药这样一种理想状态。根据笔者的经验,只有不足半数的SLE患者在疾病缓解之后可以达到零激素,不足1/3的患者可以达到零用药。希望业界继续研究探索,让更多的SLE达到长期的完全缓解和零用药状态。


    2016/11/21 9:20:49     访问数:463
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