治疗痴呆,从关注睡眠障碍开始

今年,全球约有990万例新发痴呆患者将被诊断,即每3秒钟就有1例。到2050年,全球患有老年痴呆的人数将从目前的4600万人增加至1.315亿人。根据世界银行分类,2015年,58%的痴呆患者生活在中低收入国家;2030年;该比例将升至63%;而2050年,将升至68%。而我们国家老年痴呆的诊治状况更是不容乐观,2015年,我国痴呆人数已位居首位,达950万人,而且将继续快速增长。但是我国目前轻度和中度痴呆患者就诊率不足40%,重度患者就诊率仅占34%。痴呆高发的重要原因还在于我国人口的老龄化,本世纪中叶我国老年人口将超过4亿,约占总人口的30%65岁以上老年人中10-20%MCI,而其中50%以上5年内转成AD。相对于高发的痴呆人群仅有的治疗办法非常有限,除了胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、抗氧化剂等,没有更好的治疗办法,现有的药物也大多是针对症状的药物。因此,治疗研究焦点应该转移到疾病早期或寻找其致病因素上,采取针对性治疗方可取得事半功倍的效果。

我们从睡眠障碍为切入点,是否可以寻到痴呆治疗的途径呢?事实上,被剥夺睡眠后的人都会主诉反应减慢、注意力不集中。那么,睡眠障碍会不会导致认知功能下降或痴呆呢?下面将分别从各种睡眠障碍对认知功能影响的研究进行论述。

一、睡眠障碍导致认知功能受损

1失眠与认知功能障碍

失眠是临床常见的睡眠障碍类型。失眠通常是指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。国外失眠的流行病学调查中由于研究者采用了不同的失眠诊断标准等原因,导致结果之间差异较大。Ohayon对全球失眠流行病学研究综述发现普通人群中失眠现患率估计值从4%至48%不等。据2015年中国睡眠研究会抽样调查:我国成年人失眠发生率已达38.2%,其中老年人失眠发病率高达74.1%。失眠及应用的镇静催眠药物对患者的认知功能会产生什么影响呢?台湾一项队列研究纳入从1995~2010年年龄≥50岁的受访者34258例,其中长期失眠者占5693例,正常无失眠的对照组28465例。在匹配年龄、性别后,矫正血压、血糖、血脂、卒中等危险因素后,随访3年的结果显示:(1)临床诊断为失眠及服用安眠药的中老年患者,3年随访期内发生痴呆的风险为无失眠人群(不使用安眠药)的2倍以上;(2)长半衰期的、大量服用安眠药导致的痴呆风险更高(HR值分别为1.65及1.53)。然而国际研究也有与之相反的结果,2010年发表的意大利横断面研究纳入年龄≥65岁的社区人群750例,其中痴呆者86例,健康对照者664例,统计结果显示失眠与认知障碍或痴呆的发生并不相关,而白天嗜睡情况与认知障碍或痴呆密切相关。为什么会出现这样的结果呢?作者解释说失眠的诊断更多依赖于患者的主观体验,而嗜睡症状多由陪护者来反映,因此,对于痴呆患者夜间睡眠状况的询问是有失偏颇的;另外一种解释是日间嗜睡很可能是由于脑干胆碱能神经元变性所致,即推测嗜睡可能是神经变性疾病的早期表现。有关日间嗜睡与痴呆之间的内在关系,尤其是可否用日间嗜睡作为痴呆患者的早期临床表现还有待于大样本的基础及临床研究。

2睡眠时长与认知功能

近年来有些学者对睡眠时长与认知功能间关系进行探讨,睡眠时间过长或过短均可影响认知功能。来自曼哈顿北部的一项针对社区老年人横断面研究,纳入927例无卒中人群,平均年龄75 ± 9岁,自我报告每日总睡眠时间及测定MMSE,结果显示:在调整了人口学、血管病因素、药物应用及SDB等因素后,每日长于9小时的睡眠者与6-8小时的睡眠者比较MMSE显著下降。而中国广州的社区居民队列研究,入组从2003到2008年常住居民28670例(年龄50-85岁),通过对入组者失眠、晨疲劳、日间小睡、睡眠时间的观察;结果显示:简易精神状态检查MMSE评分较低者的睡眠时间小于6小时或睡眠时间大于10小时。说明睡眠时间过短或过长均影响认知功能。睡眠时间过长及过短为什么会导致认知功能下降呢?可能的机制是:(1)睡眠时间过短(少于6小时)提示睡眠不足,睡眠不足会引起注意力下降及警觉性下降;(2)睡眠时间延长相关的因素很多,如伴有SDB、高龄、各种慢性疾病、夜间睡眠片段化等,这些危险因素很可能是导致认知功能下降的原因。其中睡眠片段化直接与睡眠时间延长有关,而且也是最容易被忽视的原因。(3)较长的睡眠时间也可能是神经变性疾病的早期表现。

3失眠患者的影像学研究

长期失眠或睡眠质量下降对认知的影响已经成为共识,但是失眠通过什么机制导致认知功能下降至今不清楚。相关影像研究也很少。有学者对27例原发性失眠与 30例正常对照者进行磁共振研究,发现慢性原发性失眠患者与正常对照者比较海马齿状回萎缩及神经元丢失,同时其认知功能评分下降。证明原发性慢性失眠者的认知功能下降存在相应的病理学基础。另外一项研究针对70 例,平均年龄 76岁( 53~91岁)的社区人群 ,通过自我报告睡眠质量及正电子发射成像 (positron-emission tomography,PET),其结论是社区老年人睡眠时间短及较低质量睡眠与ß淀粉样物质过多沉积有关。

4呼吸相关的睡眠障碍与认知功能

睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome,SAS)是近年来医学研究的热点,一项Meta分析纳入9项研究,其中涉及8435例OSAS与缺血性卒中事件,其分析结果显示:OSAS是缺血性脑血管病的独立危险因素,研究证实SAS也影响认知功能,尤其是夜间低氧血症与认知功能受损关系密切,睡眠呼吸暂停低通气指数(Apnea Hypopnea Index,AHI)增高与记忆力减退相关。其内在的机制可能是:(1)OSAS患者夜间反复呼吸暂停导致低氧血症,进而使中枢神经功能受损所致;(2)OSAS患者睡眠质量差,尤其是呼吸暂停导致的觉醒是睡眠片段化,甚至深睡眠减少,导致Aß沉积及清除障碍,与认知功能下降的发生有关。针对OSA的干预治疗能否改善认知功能呢?一项多中心临床对照研究,对重度OSAS(AHI>30/h)患者给予持续气道正压通气(Continuous Positive Airway Pressure,CPAP)治疗3个月,结果显示OSAS者经CPAP治疗后,认知功能较治疗前明显提高,说明OSAS导致的认知功能下降是可逆的。

总之,各种睡眠障碍性疾病均可导致程度不同的认知功能损害,其内在的病理机制目前尚未完全清楚,但是睡眠障碍导致中枢神经系统毒物清除能力的下降却是公认的事实。因此,围绕睡眠障碍的治疗进而较少认知受损或减缓认知障碍的进程成为医学关注的焦点。

二、痴呆患者的睡眠障碍问题突出

临床研究证实各种睡眠障碍均可引发或加重认知功能障碍,反过来认知功能障碍疾病同样会伴随各种各样的睡眠障碍,例如阿尔兹海默病( Alzheimer´s disease,AD)患者不仅有认识障碍、行为异常,同时睡眠障碍问题也很突出。甚至轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment ,MCI)患者即可以出现睡眠结构异常。大约50%的AD患者的早期即可出现昼夜节律改变。在AD 晚期,NREM3睡眠及快速眼动(Rapid Eye Movement,REM)减少、REM潜伏时间延长、日间过度嗜睡和日间小睡等。此外,AD及其他类型的痴呆患者中睡眠呼吸暂停的患病率超过40%。睡眠呼吸暂停的睡眠障碍及夜间间断性低血氧同样会加重神经元的变性,加快认知功能受损进程。一项多中心随机双盲平行对照研究,纳入轻中度AD患者80例,两组患者分别给与缓释褪黑素及安慰剂口服,采用ADAS-Cog、IADL、MMSE、PSQI作为评价指标,经过24周的治疗评价,结果治疗组患者睡眠质量改善,并且睡眠效率、日常活动能力及MMSE均有提高。说明改善AD患者的睡眠可以提高AD患者的认知功能。

睡眠障碍与认知功能到底有什么内在的联系呢?研究比较多的是AD患者的睡眠障碍。AD发病与脑内β淀粉样蛋白(Aβ)、tau蛋白等沉积密切相关,或被认为是导致AD的重要机制之一。而睡眠障碍恰恰影响脑内有害物质的清除,包括脑内β淀粉样蛋白(Aβ)及tau蛋白的清除。研究显示脑脊液中Aβ浓度的改变与睡眠密切相关,脑脊液中Aβ(Aβ40和Aβ42)的水平在觉醒期时增高,睡眠期时减少,且增加慢波睡眠时间可减少Aβ聚集。可见睡眠本身对Aβ的清除作用及对AD的影响不容忽视。针对AD患者睡眠障碍的治疗也是延缓病情的十分重要的手段之一。

三、总结

痴呆的治疗手段至今极其有限,而睡眠障碍又是导致认知功能受损的重要原因。因此,关注睡眠障碍疾病,早期识别、诊断睡眠障碍疾病,并针对性治疗,以期减少认知障碍的发生后或延缓认知障碍的进程,这一切应该是研究者期待的结局,也许是痴呆治疗的必要手段。


    2016/10/17 8:44:00     访问数:1023
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2016/11/7 22:23:20
李秀荣:学习并已收藏。
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