ACS他汀治疗的时机与方案

  他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,于1973年由第一三共制药有限公司首先研发问世,至上世纪90年代以来,他汀在防治冠心病和抗动脉粥样硬化方面取得的成绩奠定了其在心血管疾病治疗中的重要地位。澳大利亚著名心血管疾病专家Leon Simons教授曾高度评价:“他汀之于心血管疾病的意义堪比青霉素之于感染性疾病。”心血管疾病他汀治疗的使用剂量一直是热门讨论话题,以4S为代表5项里程碑意义的他汀试验中,所采取的均为中等强度剂量他汀(与辛伐他汀20-40 mg/d对等的剂量)。随后,经典的TNT、PROVE-IT、IDEAL和A to Z四项试验中使用了不同剂量的他汀。TNT试验采用了阿托伐他汀的两个剂量(80mg/d与10mg/d);PROVE-IT试验采用了阿托伐他汀80mg/d和普伐他汀40mg/d

1 国外指南关于ACS他汀治疗的时机

(来源: Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, Bailey SR, Bittl JA, Cercek B, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions[J]. Circulation. 2011,124(23):e574-651.

   Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blomstrom-Lundqvist C, Borger MA, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation[J]. European heart journal. 2012,33(20):2569-619.

  Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. European heart journal. 2011,32(23):2999-3054.

  O´Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DE, Jr., Chung MK, de Lemos JA, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation. 2013,127(4):e362-425.)

二、ACS他汀强化治疗

(一)强化概念的提和ACS他汀强化治疗方案

根据2004年ATPIII更新的观点:所谓的他汀强化治疗是指高危患者LDL-C小于100mg/dl,达标治疗而言,其LDL-C小与70mg/dl也是合理的,或者说有更多获益谓之强化。显然,他汀的强化治疗是指LDL-C目标值的强化。目前,有关冠心病他汀治疗和血脂异常管理的新的欧美指南均提出:冠心病,动脉粥样硬化源性的卒中和外周大动脉疾病为极高危,其LDL-C小于70mg/dl。这就是强化降脂(胆固醇)。而所谓的强化他汀是指大剂量他汀, 或剂量强化, 或LDL-C降低50%以上的他汀剂量。中国《2014 急性冠状动脉综合征患者强化他汀治疗专家共识》中对ACS的他汀强化治疗的定义是大剂量和(或)大幅度降低低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoproteincholesterol,LDL-C)值的他汀治疗。这一定义表明,ACS的他汀强化治疗包含他汀的剂量强化和LDL-C目标值的强化治疗。所以,目前有关ACS他汀强化治疗的方案包括:他汀剂量强化和先他汀剂量强化后LDL-C目标值强化两个方案。

ACS他汀剂量强化: 2013年ACC/AHA指南指出,ACS和其他类型冠心病都属于冠心病,应使用高强度他汀疗法,如阿托伐他汀40~80 mg/d或瑞舒伐他汀20~40 mg/d,使LDL-C下降50%或以上。且无需调整剂量。 2012 ESC STEMI 指南和2013 ACCF/AHA STEMI 指南均要求所有无禁忌症的STEMI患者入院后应开始或继续大剂量或高强度他汀疗法。这就是所谓的他汀剂量强化方案。

还有一种方案是先行他汀剂量强化治疗,再行LDL-C目标强化治疗:美国2011年PCI指南提出: PCI术后,ACS患者(极高危)应强化他汀治疗使LDL-C <70mg/dl;2012 ESC STEMI 指南指出:STEMI长期他汀治疗的LDL-C目标<70mg/dl;中国《2014 急性冠状动脉综合征患者强化他汀治疗专家共识》提出:ACS急性期是他汀剂量强化治疗,并应维持3-6个月;长期强化他汀治疗是LDL-C<70mg/dl或降幅>50%,即LDL-C目标值强化。

ACS他汀强化治疗方案的医学循证

  ACS他汀剂量强化治疗的循证:其证据来源以下三个研究。1. MIRACL研究,ACS患者分成两组,一组使用阿托伐他汀80 mg/d治疗,另一组使用安慰剂作为对照.4个月后,阿托伐他汀组比安慰剂对照组患者主要终点事件发生率下降16%(P=0.048)(见图1).

1   MIRACL研究

(图片来源:Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial[J]. Jama. 2001,285(13):1711-8.

PROVE IT研究,ACS患者分成两组,一组使用阿托伐他汀80 mg/d治疗,另一组使用普伐他汀40 mg/d治疗,两年以后,阿托伐他汀组比普伐他汀组患者主要终点(全因死亡、MI、不稳定心绞痛住院、30天后的血管重建、卒中)事件发生率下降16%(P=0.048),大剂量阿托伐他汀组获益(见图2).

2 PROVE IT研究

(图片来源:Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J]. The New England journal of medicine. 2004,350(15):1495-504.

   3. 来自A to Z研究,ACS患者分成两组,一组使用辛伐他汀80 mg/d,另一组使用辛伐他汀20 mg/d,治疗2年后,辛伐他汀80 mg/d组比辛伐他汀20 mg/d组心血管事件发生率下降11%,虽然该结果没有统计学差异,但结果正确: 因为两组LDL-C 中位数之差仅12mg/dl治疗组 LDL-C 63 mg/dl,对照组 LDL-C 75 mg/dl),其获益就是如此。所以不能否认辛伐他汀大剂量80 mg/d治疗的益处。

  ACS先剂量强化再LDL-C目标值强化治疗的循证:其证据主要来自PROVE-IT研究获益的时相分析。其结果显示:与普伐他汀40 mg/d治疗比较,ACS患者阿托伐他汀80 mg/d治疗3个月时,主要终点事件(死亡、MI、需住院治疗的不稳定心绞痛,血管重建和卒中)降低18%(尽管统计学无显著差异); 4个月和6个月时,主要终点事件分别降低19%和14%,均达到统计学显著差异。这提示,按时间点分析他汀剂量强化治疗此时已获益,3到6个月后可改为他汀LDL-C目标值强化治疗。

(三) ACS他汀强化治疗方案的实质—LDL-C目标值的强化

  其实,无论是他汀剂量强化还是先剂量强化再LDL-C目标值强化治疗,其实质就是一个方案,即他汀治疗的LDL-C目标值强化。理由如下:

  1:上述得研究为什么要用大剂量他汀治疗ACS?那是因为大剂量他汀可大幅度地下降LDL-C,其值达到更低水平。这提示,就研究的整体人群而言,大剂量的他汀的应用可达到LDL-C目标值强化的目的。MIRACL研究中,大剂量阿托伐他汀(80 mg/d)组,治疗4个月后其LDL-C水平下降到72 mg/dL PROVE-IT研究中,阿托伐他汀80 mg/d组,2年后其LDL-C下降到62 mg/dl;A to Z研究中,辛伐他汀80 mg/d组,其LDL-C 下降到63 mg/dl。

  2:上述研究结果对临床的指导价值显然是提示我们,大剂量他汀的使用只是一个手段,其目的是:与安慰剂组比较或与LDL-C值<100mg/dL组比较,LDL-C70mg/dL组是否有更多获益。既然LDL-C值<70mg/dL时获益更大,那ACS他汀治疗就应该是LDL-C目标值的强化。

  3:LDL-C值和心血管事件密切相关。譬如4S研究结果显示,ACS患者安慰剂组LDL-C水平188 mg/dL 5.4年累积的重大冠脉事件发生率为28%,而治疗组LDL-C水平下降到122 mg/dL其重大冠脉事件发生率约为19%。 稳定型冠心病患者的TNT研究,阿托伐他汀10mg/d组,5年后LDL-C值降到101 mg/dL,其主要心血管事件事件(定义为CAD死亡、非致死非手术相关MI、心跳骤停复苏、致死或非致死性卒中)发生率为10.9%;而阿托伐他汀80mg/d组,LDL-C值降到77 mg/dL,其主要心血管事件发生率为8.7%。已知,在LDL-C值处于某个范围内的低水平时,如LDL-C<70mg/dL,患者心血管事件发生率是最低的。将LDL-C降低到心血管事件发生率最低的水平,那就是他汀治疗要追求的目标值(见图3)。

3 LDL-C值和心血管事件降低的关联性

(图片来源:Rosenson RS. Statins: can the new generation make an impression?[J]. Expert opinion on emerging drugs. 2004,9(2):269-79.

   LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease[J]. The New England journal of medicine. 2005,352(14):1425-35.

  Nakamura H, Arakawa K, Itakura H, Kitabatake A, Goto Y, Toyota T, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial[J]. Lancet (London, England). 2006,368(9542):1155-63.

  Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial[J]. Jama. 2005,294(19):2437-45.

  4:至于ACS患者治疗时是否一定需要大剂量他汀,回答是否定的。理由是:如基线LDL-C 水平在110-120mg/dl 的患者,应用降低LDL-C40%的他汀剂量就可使其LDL-C下降到<70mg/dL 或<80mg/dL(中国2007年血脂指南); 其2, PCI术前负荷剂量他汀研究表明: PCI术后的他汀剂量并不是大剂量,譬如,ST段抬高ACS患者PCI术前应用大剂量阿托伐他汀和常规剂量阿托伐他汀的效应对比研究,其PCI术前用阿托伐他汀80 mg/d,术后两组均应用阿托伐他汀10mg/d韩国研究(ACS患者PCI术前瑞舒伐他汀强化治疗), PCI术前瑞舒伐他汀40mg/d, 术后两组均应用10mg/d (见下表))。

(图片来源:Yun KH, Jeong MH, Oh SK, Rhee SJ, Park EM, Lee EM, et al. The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome[J]. International journal of cardiology. 2009,137(3):246-51.

 Yun KH, Oh SK, Rhee SJ, Yoo NJ, Kim NH, Jeong JW. 12-month follow-up results of high dose rosuvastatin loading before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome[J]. International journal of cardiology. 2011,146(1):68-72.

(四)中国ACS患者他汀强化治疗方案--中等强度他汀疗法:

  尽管 2013 ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管病风险血胆固醇治疗指南推荐:对于年龄<75岁的ASCVD患者使用高强度他汀疗法.但又说明这不适用亚裔患者.中国胆固醇教育计划血脂异常专家建议:基于中国人群LDL-C基线和安全性考虑,推荐中等强度他汀疗法((每日剂量可降低LDL-C30%-50%)如阿托伐他汀10~20mg, 瑞舒伐他汀5~10mg,或等效的其他他汀, 如普伐他汀40mg, 洛伐他汀40mg,辛伐他汀20~40mg,氟伐他汀80mg,匹伐他汀2~4mg.

  2016发布的ACC非他汀类降胆固醇药物治疗专家共识再次强调亚裔、女性、老年等应用高强度他汀肌肉相关不良事件风险增加,不适用于高强度他汀疗法.如患者对最大耐受剂量他汀不能达到预期反应(如LDL-C降幅<50%或者治疗后LDL-C ≥100 mg/dL),一线推荐他汀基础上联合非他汀类降胆固醇药物依折麦布.

  目前赵水平教授的二项研究均表明我国ACS患者的LDL-C水平在110 mg/dL左右。由此可见,无论是把LDL-C水平降到<70 mg/dL还是<80 mg/dL,我国ACS患者使用降低LDL-C40%左右的他汀剂量即可达到目标值。

三、总结

  ACS他汀治疗的时机在于及早治疗。其方案可以分成两种,他汀剂量强化和先他汀剂量强化后LDL-C目标值强化两个方案,但其实质就是一个方案,即他汀治疗的LDL-C目标值强化。根据我国ACS患者的LDL-C水平在110 mg/dL左右,无论是把LDL-C水平降到<70 mg/dL还是<80 mg/dL,使用降低LDL-C40%左右的他汀剂量就可达到目标值。即使医生认可ACS患者PCI术前大剂量他汀应用是获益的,PCI术后的他汀治疗目标仍然是LDL-C目标值强化,使用降低LDL-C40%左右的他汀剂量即可。


    2016/9/30 15:49:05     访问数:1687
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