新型抗血小板药物在ACS治疗中的进展

一、概论
  
抗血小板治疗是冠心病尤其是急性冠脉综合征(Acute Coronary SyndroneACS)的重要基石,具有不可替代的重要作用。虽然传统的阿司匹林(ASA)和氯吡格雷长期占据优势地位,仍存在多种不足和缺陷;近年来新型抗血小板药物的出现为冠心病抗血小板治疗提供了新的选择。

(一)传统DAPT的不足
  
ACS和介入治疗的冠心病患者需要常规双联抗血小板(Dual AntiPlatelet TherapyDAPT)治疗,早期主要选择ASA+氯吡格雷为基本联合,但其不足在近数年渐渐显露。在ACS患者抗栓理念已深入人心,各种药物和介入治疗日益规范,抗栓等药物治疗充分的今天ACS血栓事件和死亡风险仍居高不下……

1、阿司匹林或氯吡格雷抵抗
  
ACS出院后较高的血栓事件和死亡风险,究其原因是多方面的,其中药物反应性的变异占相当比重,抗血小板药物在人群中的作用存在多样性,具体显示为部分患者在服用抗血小板药物后不能达到足够的血小板抑制程度,所谓的阿司匹林或氯吡格雷抵抗,准确说为患者个体对药物的低反应性,导致抗血小板作用不足。从而导致患者的不良事件。

2、出血风险

对出血风险的担忧,以及部分患者的确出现了不同的出血事件而中断治疗的现象比较广泛。

3、急性心肌梗死(Acute Myocardial InfarctionAMI)患者直接介入治疗(Primary Percuteonours Coronary AngioplastyPPCI)的需要
  
PPCI时需要快速起效的抗血小板药物-而氯吡格雷为前体药物,需要较长时间才能发挥作用。

4、外科手术的停药需求
  
有些患者因为罹患其他疾病需要外科手术治疗,直接面临停药问题。

以上种种均可能增加心血管不良事件的发生率。

(二)2010年3月美国FDA黑框警告
  
部分患者因为CYP2C19受体低活性而不能有效代谢氯吡格雷(Clopidogrel),导致氯吡格雷的抗血小板疗效降低,应有意识地测定CYP2C19受体基因多态性(“Be aware that tests are available to determine genotype”),对这样的患者应用其他抗血小板药物改变氯吡格雷的剂量策略(“Consider use of other antiplatelet meds or alternative dosing strategies for clopidogrel”

二、各种抗血小板药物的作用位点

三、新型抗血小板药物类型

1、新型ADP P2Y12受体拮抗剂
  
1)普拉格雷(prasugrel
  
2)替格瑞洛(ticagrelor
  
3)坎格雷洛(cangrelor
  
4)依诺格雷(elinogrel

2、蛋白酶激活受体PAR1拮抗剂
  
1SCH530348Vorapaxar
  
2E5555

3、血栓素TXA2受体拮抗剂
  
1Terutroban(S18886)-特鲁曲班 
   2Nitroaspirin(NCX 40161)-硝基阿司匹林
  
3)三氟柳(Triflusal)-三氟甲基乙酰水杨酸(TAPIRSS研究)

四、新型ADP P2Y12受体拮抗剂
  
(一)普拉格雷(prasugrel):是口服的第3代噻吩吡啶类药物,P2Y12受体不可逆的拮抗剂;也需要经肝脏CYP450 3A4代谢后发挥作用,首次服用负荷剂量为60 mg,维持量为10 mg/d。其活性代谢产物对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用约是氯吡格雷的10倍,起效迅速,在服用负荷剂量30 min后血小板抑制率超过80%4 h内药物浓度达峰值。
  
1、普拉格雷的优势和劣势:TRITON TIMI 38研究显示,与氯吡格雷相比,普拉格雷可以明显减少心血管死亡(CV death)、心肌梗死(MI)和卒中(Stroke),而且明显减少支架内血栓;尤其ACS合并糖尿病患者结果更好。OPTIMUS-3研究显示,对合并T2DM冠心病患者无论负荷剂量及维持剂量,普拉格雷抑制血小板功能均强于氯吡格雷。因为其代谢产物不受CYP450基因多态性及质子泵抑制剂的影响,有研究表明对氯吡格雷抵抗患者,普拉格雷治疗亦可达到理想的血小板聚集抑制。成本-效果分析显示普拉格雷因降低再次住院率而节省医疗支出;但出血事件发生率高于氯吡格雷。特别是既往有缺血性脑血管事件的患者存在较高出血风险。。
  
22012ACCF/AHA NSTE-ACS新指南中普拉格雷的适应征:对不能耐受阿司匹林或过敏的不稳定心绞痛(Unstable Pectoris Angina, UP)和非ST段抬高的急性心肌梗死(Non-ST elevated Myocardial InfarctionNSTEMI)患者,入院即应用负荷量的氯吡格雷(证据水平:B)/普拉格雷(欲行PCI)/替格瑞洛(证据水平:C)并每天应用。需要注意的是即便不能应用阿司匹林,也不推荐应用任何2 P2Y12受体拮抗剂。已经确诊的中高危UP/NSEMI患者,在决定PCI时可选择氯吡格雷 (证据水平:B)/普拉格雷/替格瑞洛(证据水平:B)。计划行PCIUP/NSEMI患者,应给负荷剂量的P2Y12受体拮抗剂。一旦冠脉解剖学信息确定,决定行PCI,普拉格雷60mg应立即应用,不可迟于PCI术后1h(证据水平:B)PCI术后,ASA(只要耐受就应持续服用)+氯吡格雷75mg/d或普拉格雷10 mg/d,双联抗血小板至少使用12个月(证据水平:B)。若出血风险超过噻吩吡啶类药物治疗的益处,可考虑提前停药(证据水平:C)

3、关于普拉格雷的黑框警告

禁止应用于明确出血的患者,如:消化性溃疡或颅内出血(Contraindicated in patients with pathologic bleeding (such as peptic ulcer or ICH))以及曾有卒中或短暂性脑缺血患者( and in those with a history of TIA or stroke)。对年龄≥75岁的患者,因为增加颅内出血和致命性出血的风险并且未确定获益,而不推荐使用(In patients age 75 and older, prasugrel is generally not recommended because of the increased risk of intracranial and fatal bleeding and uncertain benefit, 除非患者处于以下高危情况比如患者患有糖尿病或心肌梗死病史(except in high-risk situations (patients with diabetes or a history of prior MI)),在这种情况下,药效更好,因而可以考虑使用( In these situations, the drug´s effect appears to be greater, and its use may be considered)。
  
因为可能增加出血风险,对体重≤60公斤的患者慎用(Use cautiously in patients who weigh less than 60 kg because of the increased risk of bleeding);对创伤,外科手术,或其他病理状态以及严重肝功能损害的患者慎用(Use cautiously in patients at risk for increased bleeding from trauma, surgery, or other pathologic conditions and in those with severe hepatic impairment

(二)替格瑞洛(ticagrelor):替格瑞洛与氯吡格雷和普拉格雷不同,为非前体药,不需肝脏代谢激活即可直接作用于血小板P2Y12受体;属于戊基三唑嘧啶类(CPTPs)口服抗血小板药物,与ADP竞争性结合P2Y12受体,是可逆性拮抗剂停药后血小板功能可迅速恢复。初始口服负荷剂量180 mg,维持剂量90 mg 2/日;如果与阿司匹林联合应用,后者初始负荷剂量 (通常325 mg),维持剂量75-100mg。
   1、替格瑞洛的优势和劣势:口服吸收迅速,起效更早,更强,半衰期12h,作用消失较氯吡格雷更快,个体间差异小;血小板抑制作用明显强于氯吡格雷,抑制程度与血浆药物浓度相关;严重出血发生率则与氯吡格雷相似,但非CABG患者的大出血发生率较高。副作用心动过缓、呼吸困难、血肌酐和尿酸升高。
  
2、替格瑞洛相关研究:PLATO研究显示,与氯吡格雷相比,替格瑞洛明显减少CV death、MI和Stroke,急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)患者全因死亡率明显低于氯吡格雷组,慢性肾病患者(CKD (GFR< 60 ml/min))与肾功能正常者相比较全因死亡率无差异;更重要的是CABG术后全因死亡率显著低于氯吡格雷。亚组分析显示替格瑞洛联用小剂量ASA有效
  
3、替格瑞洛和他汀相互作用:由于替格瑞洛抑制CYP3A4,因而增加辛伐他汀和洛伐他汀水平56 %,增加阿托伐他汀水平36 %。
   4、FDA对替格瑞洛的黑框警告有活动性病理出血或者颅内出血史的患者不使用替格瑞洛计划紧急CABG或任何手术前至少2-3天停用替格瑞洛在使用替格瑞洛期间发生出血,如可能,最好不中止使用替格瑞洛下处理出血,停用替格瑞洛会增加心血管事件风险

避免阿司匹林每天维持剂量超过100 mg,每天维持剂量75-100 mg。
  
5、替格瑞洛在指南中的位置替格瑞洛在各个新指南中的应用推荐级别在提升,并且较普拉格雷应用略宽松。2012年欧洲STEMI指南推荐直接PCI围手术期应用替格瑞洛,2011年美国和欧洲的NSTE-ACS指南中也推荐应用替格瑞洛作为抗血小板的常规治疗。中国2012PCI指南推荐替格瑞洛用于PCI患者的抗血小板治疗(I,C 
   三)坎格雷洛(cangrelor):一种静脉应用非噻吩并吡啶类抗血小板药物,为三磷酸腺苷(ATP)类似物,直接、可逆地作用于P2Y12受体,亲和力高,起效迅速,半衰期仅36min,停药后20min作用消失。研究显示与溶栓药物联合应用可改善STEMI患者TIMI血流,效果不优于氯吡格雷,大出血发生率增加倾向。可作为接受外科手术前的桥梁治疗。
  
四)依诺格雷(elinogrel):正处于研究阶段的喹唑啉二酮类新药,直接、可逆地作用于P2Y12受体,有口服和静脉2种给药途径。已有研究证实其作用强于氯吡格雷,而出血事件未见明显增多,但其引起的肝酶升高应加以关注。
  
处于研发阶段的新型P2Y12受体拮抗剂BX667BX048在体外试验中显示出很好的阻断ADP诱导的血小板聚集作用

五、其他新型抗血小板药物

(一)蛋白酶激活受体PAR1拮抗剂
  
血小板对凝血酶的反应由血小板表面的蛋白酶激活受体(protease activated receptorsPARs)介导,其中PAR-1受体起最重要的作用。
  
1、SCH530348(Vorapaxar):第一代口服非肽类凝血酶受体拮抗剂,竞争性拮抗PAR-1受体,选择性高,分子量低,不影响正常的凝血功能,有剂量依赖性,抗缺血效果无差异,但大出血明显减少。
  
2、E5555:口服PAR-1受体拮抗剂,药理机制为调节凝血酶-血小板内皮活化反应,不增加出血时间。

尚需要进一步的临床研究。

(二)血栓素TXA2受体拮抗剂
  
1、Terutroban (S18886) - 特鲁曲班:口服的非前列腺素类可逆的TXA2受体拮抗剂,还有防止动脉粥样硬化形成、逆转斑块和改善血管内皮功能的作用。
  
2、Nitroaspirin (NCX 40161) - 硝基阿司匹林:同时抑制血小板COX1COX2活性,抑制TXA2合成,减少血小板聚集作用,代谢后释放NO可能解决阿司匹林抵抗和 
   3、三氟柳 (Triflusal) - 三氟甲基乙酰水杨酸 (TAPIRSS研究),有限的研究结果。

(三)磷酸二酯酶抑制剂

代表药物有双嘧达莫和西洛他唑。
  
1、双嘧达莫抗血小板作用涉及多种机制包括抑制环腺苷酸磷酸二酯酶活性、阻断腺苷摄取引起血小板中腺苷酸增加,抑制信号转导等,现在已很少应用。
  
2、西洛他唑是一种可逆的磷酸二酯酶III抑制剂通过升高cAMP水平而扩张动脉,抑制血小板聚集多应用在阿司匹林禁忌的患者,或需要三联口服抗血小板时。
  
3、Aggrenox是一种新的复合药物,含有双嘧达莫200mg和阿司匹林25mg
   4、双嘧达莫+银杏叶制剂一种与中成药合成的静脉制剂。

六、GPIIb/IIIa 受体拮抗剂(GPI)
  
均为阻断血小板聚集的最后阶段通过拮抗血小板上纤维蛋白原的受体GPIIb/IIIa,抑制其与血小板的结合。均为静脉制剂(口服均以失败告终) 。
   1、单克隆重组鼠-人嵌合抗体阿昔单抗
  
2、合成肽类拮抗剂依替巴肽;
   3、合成非肽类拮抗剂替罗非班;
   替罗非班和依替巴肽可冠脉内推注。
  
目前国内可以使用的药物包括:
  
口服制剂-阿司匹林,氯吡格雷,替格瑞洛,西洛他唑 
   静脉制剂-替洛非班,依替巴肽

七、总  
  
新型抗血小板药物的出现为医生和患者提供了更多选择,对部分患者来说,甚至是拯救生命的选择。如何在常规的临床工作中选择最合适的抗血小板药物,即能够最大程度的防止缺血事件/又能够减少出血,还需要更多的临床应用经验和对新型药物的深入认识。


    2016/9/30 15:11:45     访问数:1612
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