ACS的病理学特征——腔内影像学

  目前,随着药物治疗和冠脉介入治疗的发展,冠心病的死亡率明显下降,但是急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome, ACS)仍旧是世界范围内威胁人类健康的主要原因之一。冠状动脉粥样硬(atherosclerosis,AS)斑块破裂或糜烂并发血栓形成是导致ACS的主要原因,斑块是否破裂或糜烂主要由AS斑块的稳定性所决定。因此,早期识别稳定斑块的稳定性并积极指导临床干预有重要意义。

ACS的病理特征

  ACS被定义为急性心肌缺血的综合征,其病理过程最终为冠状动脉内血栓形成。尸检结果显示,斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节是急性冠脉综合征的病理学基础。其中斑块破裂是三种类型中最常见,其次是斑块侵蚀。由钙化结节引发的急性事件最少。病理学上,斑块破裂定义为富含大的坏死核斑块表面由于薄纤维帽破裂继发血栓形成;同时伴有大量炎症细胞浸润。相比较而言,斑块侵蚀是指斑块血栓形成是由于血管内皮细胞缺失,内皮下富蛋白多糖、平滑肌细胞成分暴露。斑块可无坏死核。钙化结节定义为钙化斑块伴表面血栓形成。 临床上,将所有具有破裂倾向、易于发生血栓,形成(或)迅速进展为罪犯病变的危险斑块统称为易损斑块。易损斑块则包括斑块破裂、内膜侵蚀、钙化结节三种常见的的病理类型及其他,如斑块内出血。准确识别易损斑块因此十分重要。目前诊断易损斑块的主要标准包括:1、活动性炎症(单核、巨噬或T细胞浸润)2、薄纤维帽伴大脂质核心 3、内皮剥脱伴表面血小板聚集 4、斑块(帽)裂隙 5、严重狭窄>90%。次要标准有浅表钙化结节、新生血管/滋养血管、斑块内出血、内皮功能障碍、正性重构。

  长久以来冠状动脉造影(coronary angiography, CAG)一直被认为是评价冠状动脉病变的影像学“金标准”。然而,由于CAG分辨率低同时仅能显示血管外膜情况,临床上需要更高分辨率的血管内成像手段弥补其不足。包括血管镜(coronary angioscopy, CAS)、血管内超声(intravascular ultrasound, IVUS)、光学相干断层成像(optical coherence tomography, OCT) 等在内的高分辨血管内影像技术逐渐成熟使得对冠心病尤其是ACS患者的血管评价更加全面。

血管镜(coronary angioscopy, CAS) 

  CAS是利用光学成像纤维直接在血管腔内观察血管壁的形态和颜色等来判定斑块形状、血栓、溃疡、撕裂等情况。CAS能够提供高强度冷光源,避免了对血管内壁的热损伤。血管镜下,厚纤维帽脂质斑块呈白色,而薄纤维帽脂质斑块呈黄色[1]。多个研究表明黄色斑块强度增加,斑块破裂风险随之升高[1你你你, 2]。在1年随访的中,冠状动脉血管内斑块为黄色的患者中,有68%的患者发生了ACS,而无黄色斑块的患者中有4%发生ACS [3]。此外,PCI术中识别出黄色斑块已成为预测冠脉事件的独立危险因素[4, 5]。目前CAS仍需阻断血管血流,操作过程有可能引起冠状动脉副损伤和血栓形成等并发症。此外,表面钙化也表现为淡黄色斑块(图-1)。这些限制了CAS在冠状动脉疾病诊治中的应用。但CAS在冠状动脉粥样硬化斑块和血栓的检测中仍为一种重要研究手段。

血管内超声(intravascular ultrasound,IVUS)

  IVUS是较早应用于冠状动脉病变检测的影像手段之一,是一种有创血管内断层成像技术,在心导管检查过程中,经导丝将IVUS成像导管送至血管靶病变部位的远端,继而回撤超声导管[6]。利用超声反射成像原理清楚显示血管腔的局部横截面组织结构,并进行各结构的定量分析,得出定性及定量结果。灰阶型血管内超声、虚拟组织血管内超声成像从不同角度反映斑块的结构情况及各成分性质,可形象直观的观察到冠状动脉血管腔。

  通常情况下,血管内的富含脂质病变在IVUS图像上表现为低回声信号,其回声低于血管外膜,纤维斑块表现为中等回声,其回声接近血管外膜,钙化组织则表现为高回声信号,其回声信号高于血管外膜,但是因超声波不能穿透钙化病变,在病变外围形成特征性的回声信号缺失,造成局部血管壁显示不清楚。

通过IVUS可以观察到不稳定斑块的薄纤维帽伴大脂质核心、斑块破裂、严重狭窄>90%、浅表钙化结节和正性重构等特点。但是由于IVUS的空间分辨率较低(当频率为20-40MHz时,分辨率为100-200μm)[6],因此并不能观察到厚度较薄的纤维帽,比如薄帽纤维脂质斑块(TCFA,纤维帽厚度<65μm),而这是判断不稳定斑块的重要指标之一。尽管如此,IVUS因其具有良好的穿透性,可以观察到血管壁的外弹力膜,进而评估血管壁的重构情况。动脉粥样硬化发展过程中,管腔面积随斑块面积的变化而变化,机体、血管代偿机制使外弹力膜(EEM)面积发生改变,即为血管重构[7]。重构指数则定义为狭窄段外弹力膜横截面面积/参考血管外弹力膜横截面面积,当重构指数>1.05时为正性重构,重构指数<1.05为负性重构。研究表明,正性重构与ACS和血管造影结果显示复杂病变相关[8],与斑块的稳定性呈负相关,但是机制并不明确。

  IVUS灰阶成像不能精确区分相邻区域的异质性成分,因为它只能大体反映同质性区域的结构,如显著脂质沉积表现为低回声为主的区域。然而,大多数冠状动脉斑块是非均质结构。IVUS的射频信号分析方法从某种程度上解决了这一局限性。目前,临床上应用的IVUS射频信号分析方法主要有三种模式:虚拟组织学血管内超声(virtual histology IVUS ,VH-IVUS),iMAP-IVUS,背向散射血管内超声(integrated backscatter IVUS,IB-IVUS)。应用较为广泛的是VH-IVUS。VH-IVUS利用反向散射的超声射频信号,通过功率频谱处理进行比较分析,对斑块具体成分、结构分布进行更准确地分辨,其对4种斑块成份(纤维、纤维脂质、脂质核心、钙化)的识别敏感性、特异性达到80~92%[9]

光学相干断层成像( optical coherence tomography,OCT)

  OCT使用近红外光通过测量光反射或动脉壁散射的回波产生的时间延迟和强度生成横断面图像。OCT中红外光的带宽远高于血管内超声,其生成的图像分辨率大幅提高。实际上,目前OCT提供的血管内图像在轴向分辨率上约为红细胞大小的2倍。由于OCT能够测量组织内部返回的光强度,组织对光学折射率有更强的异质性,显示为更强的光散射,因此能够产生强的OCT信号。动脉壁内膜通常表现为胶原纤维的明亮光信号。血管中层因为其纤维较少,而平滑肌细胞较多,表现为暗而均匀的信号。动脉外膜也表现为胶原纤维的明亮光信号。因此,纤维斑块表现为均匀的强信号而低衰减区域;钙化斑块的特点是轮廓清晰、边缘锐利的低信号区域;富脂质斑块表现为边缘毛糙的低回声区(图-2)研究发现,与组织学对照相比,OCT 检测纤维、纤维钙化和富含脂质斑块的敏感度分别是71% ~ 79%、95% ~ 96% 和90% ~94%,特异性分别是97% ~ 98%、97% 和90% ~ 92%,为患者冠状动脉内OCT 的评价提供了判别基础。

  OCT对判断斑块稳定性的一些指标具有很强的精确度,比如薄帽纤维脂质斑块(thin-capped fibroatheroma , TCFA)凸出的钙化结节(Protruding calcific nodule巨噬细胞微血管胆固醇结晶纤维帽侵蚀(Fibrous cap erosion)等。研究表明,60-70%的冠脉事件认为与TCFA相关[10, 11]20-40%与纤维帽侵蚀(Fibrous cap erosion)相关,5-10%则与凸出的钙化结节有关[11]

4.1 TCFA

  TCFA广义上是指具有大脂质核心和薄纤维帽的脂质斑块。早在1997年,Burke等人[12]通过尸检发现95%的破裂斑块,其纤维帽厚度<65μm,因此第一种TCFA的OCT图像定义为脂质斑块的纤维帽厚度<65μm,且脂质核心大于2个象限[10];然而,Atsushi Tanaka等人在他们的研究中则将TCFA定义为脂质斑块的纤维帽厚度<70μm,且脂质核心大于1个象限[13],他们的结果发现TCFA可能跟无复流相关。Taishi Yonetsu等人亦对65μm这个临界值提出了异议,他们认为这个值来自尸检标本中的破裂斑块,其斑块的破裂可能受到标本准备过程中的各种操作影响,可能不能真实反应体内斑块破裂的真实情况,因此他们利用OCT对临床病例中的破裂斑块做了体内研究,发现破裂斑块的平均最薄纤维帽厚度为54μm(IQR:50-60μm),其中95%的破裂斑块最薄纤维帽厚度小于80μm,因此他们认为TCFA在体内的标准或许应该为脂质斑块的纤维帽厚度<80μm[14]。最近Bezerra HG等人的团队通过两个病例,尝试利用OCT的三维成像技术测量纤维帽的表面面积,取代常规的纤维帽厚度的测量,从而评估斑块的不稳定性[15],但目前尚缺乏相应临床研究。虽然对TCFA的定义略有差异,但是OCT无疑可以很明确地判断出TCFA(图03-B)。

  临床OCT 研究显示,72%的STEMI 患者和50% 的NSTEMI 患者的罪犯病变中都可以检测到TCFA 的存在,而仅有20%的稳定型心绞痛患者可以检测到TCFA 的存在[10]。近年来研究发现TCFA是冠状动脉狭窄进展迅速[12]和远期临床不良事件的一个重要危险因素[16, 17]Bo Yu等人对255例患者的643个冠状动脉斑块进行OCT图像分析,发现TCFA与冠状动脉的直径狭窄率有关系,在重度狭窄(直径狭窄率>70%)病变中TCFA的发生率最高,并且TCFA的纤维帽厚度最薄,斑块负荷最重[18]。此外,TCFA 的出现也是支架术后心肌梗死及主要心脑血管事件( MACE) 发生的独立危险因素[19, 20]

4.2 钙化结节

  钙化结节在OCT图像上表现为有一锐利边缘的低背向散射信号区域。钙化结节可以有一非常薄的纤维帽覆盖或者无覆盖而直接裸露。5-10%的冠脉事件与凸出的钙化结节有关[11]Takashi Akasaka等人团队比较了急性心肌梗死、不稳定型心绞痛以及稳定型心绞痛患者靶病变上的钙化结节特点,发现急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者中斑块钙化的角度、面积和长度要显著小于稳定型心绞痛;急性心肌梗死和不稳定型心绞痛中每个患者斑点样钙化沉积的数量要显著大于稳定型心绞痛,而大钙化沉积的数量却远远要小于稳定型心绞痛,同时斑块破裂与点状钙化沉积的数量呈正比,与大钙化沉积数量呈反比。对钙化沉积的特点进一步分析发现,急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者中的钙化沉积内边距离管腔表面的距离要显著小于稳定型心绞痛患者。这个研究提示,钙化与斑块稳定型显著相关,钙化越小,距离管腔表面越近,斑块可能越不稳定。此外,因钙化越靠近管腔表面,管腔表面就越不规则,这可能会导致血栓形成[21]。但是,钙化结节和继发冠脉内血栓形成的相关性仍存在争议,尚需更多的临床研究结果。

4.3 不稳定性斑块的其他特征

1)巨噬细胞

  与易损斑块密切相关的另外重要因素是巨噬细胞的浸润。巨噬细胞和其他相关炎症细胞能够产生蛋白水解酶来降解细胞外基质,从而破坏粥样硬化斑块纤维帽结构的完整性,促进斑块的破裂,成为易损斑块不稳定的另一个重要因素。巨噬细胞在OCT 影像中呈现为斑块表面高亮伴高衰减的线状信号(图3-C)[22]Tearney 等[22]在尸检研究中应用CD68 和平滑肌肌动蛋白免疫过氧化物酶对纤维帽巨噬细胞密度进行形态学鉴定定量分析,并与相应部位OCT 信号密度的归一化标准差(normalized standard deviation,NSD)进行比较发现,当OCT 信号NSD的阈值范围在6. 15% ~ 6. 35% 时,OCT 检测纤维帽巨噬细胞浓度> 10%的敏感性和特异性均为100%。Luca Di Vito等人同样在冠状动脉标本中,利用组织学检查和PCT图像对比的方式,通过信号密度的NSD和粒度测定指标(granulometry index),发现OCT对巨噬细胞识别的敏感性达到100%,特异性96.8%[23]应用OCT 信号NSD 为指标来评价巨噬细胞浓度时发现,ACS患者巨噬细胞浸润的浓度要显著高于稳定型心绞痛患者的巨噬细胞浸润浓度[24]

2)微血管和胆固醇结晶

  斑块内新生微血管血管与斑块的生长和进展相关,也被认为是驱使斑块不稳定的另外重要因素,应用OCT 可以检测到斑块内新生血管的存在,它在OCT 影像中定义为连续3个OCT图像截面出现的斑块内部无信号管腔样结构,并且不与血管腔联通(图3-D)[25]。对进展的UA 患者罪犯病变斑块形态进行回顾研究分析发现,与没有新生血管的斑块相比,新生血管化的斑块可以伴随着显著的薄纤维帽的发生( 81%比47%,P = 0. 002) ,并且伴有更薄的纤维帽厚度,更大更长的脂质核心,因而斑块内新生血管促进了斑块的进展,同时导致斑块对他汀类药物治疗较差的反应[26, 27]Shiro Uemura等人对则对无狭窄意义的冠状动脉斑块(non-significant coronary plaques, NSCPs)进行了前瞻性OCT图像研究,在69个NSCPs(直径狭窄率<50%)中,有13个发生了狭窄程度的进展,相比于未发生进展的斑块,其表现为更多微血管的发生,TCFA的数量,巨噬细胞浸润以及管腔内血栓,单变量回归分析结果提示TCFA和微血管与后续的管腔狭窄进展具有高度相关性[28]。但是,目前尚缺乏组织学研究结果对微血管OCT图像特征的验证。

  尸检研究结果发现,死于急性冠脉综合征的患者,其冠脉斑块里均发现有胆固醇结晶的存在,而无急性冠脉综合征的患者标本则未发现胆固醇结晶,对所有斑块而言,胆固醇结晶与斑块破裂、血栓、症状和斑块大小具有强烈相关性[29]。胆固醇的结晶化的结果是导致体积的增大。根据这个理论,我们可以推论当胆固醇在斑块的密闭空间结晶化时,因体积增大可能导致斑块破裂。胆固醇结晶在OCT图像上表现我们通常认为是病变内的一条薄的线状高亮度区域,其后无信号衰减,从而无背阴影[18](图3-E)。虽然最近Adam J. Brown在体外对一例人冠状动脉进行了OCT,用组织学结果验证了胆固醇结晶的OCT图像特征与上述相同[30],但是目前仍缺乏大样本组织学研究对胆固醇结晶OCT图像特征的验证。

4.4 复杂斑块

1)斑块破裂

  斑块破裂在OCT上表现为斑块纤维帽连续性的中断和斑块内的空腔形成(图3-A)[31]OCT可观察到破裂的详细情况,比如可观察到斑块破裂的位置。根据破裂部位在整个斑块节段的位置,斑块破裂可分为两种类型:斑块中部破裂和斑块肩部破裂。根据Takashi Akasaka等人的研究结果表明,斑块肩部破裂多发生在活动状态下发病的患者身上,其破裂的纤维帽厚度要显著厚于静息状态下发病患者纤维帽厚度[32]。根据OCT图像重构的纵轴成像Takashi Akasaka等人将斑块破裂分为三种类型:近端型破裂,远端型破裂以及中间型破裂。近端型破裂定义为破裂孔腔方向与血流方向相反;远端型破裂则指破裂孔腔方向与血流方向一致;中间型破裂是指破裂孔腔在斑块中间。他们研究发现相比于NSTEMI,STEMI中破裂斑块的孔腔更大,且更容易发生远端型破裂。

2)纤维帽侵蚀

  纤维帽侵蚀是指血管腔内面内皮细胞的丢失和表面血栓(图-3-F)。因为OCT的分辨率大概在20μm左右,而内皮细胞直径则大概是5μm,因此OCT并不能直接观察到内皮细胞的损伤或者凋亡情况。虽然有的研究者利用病理标准去识别纤维帽侵蚀[33],但是判断纤维帽侵蚀还需要内皮细胞的功能评价,而目前的OCT并不能做到这一点[34]。近年来,Jia等人[35]结合病理学上的一些斑块侵蚀的关键指标和OCT分辨率范围内所能观察到的指标对斑块侵蚀进行了细分。他们用“OCT-斑块侵蚀(OCT-erosion)”替代“斑块侵蚀(erosion)”的说法,并根据纤维帽连续性的中断与否以及血栓是否存在对OCT-斑块侵蚀做出了定义和分类。明确的OCT-斑块侵蚀(Definite OCT-erosion)定义为纤维帽完整,伴血栓且血栓所覆盖的斑块结构可识别(图4)。可能的OCT-斑块侵蚀(Probable OCT-erosion)(图-5)定义为:1)不伴血栓,罪犯病变表面不规则;2)伴血栓,血栓所覆盖斑块结构不可识别,但血栓近端或远端临近处未见浅表钙化或脂质。可能的OCT-斑块侵蚀的第一种定义与病理上斑块侵蚀的定义相反,病理上的斑块侵蚀定义要求有血栓形成。之所以定义其为可能斑块侵蚀,因为考虑到了该患者在行OCT检查前进行了溶栓或者抗血小板治疗,导致血栓消失。

总结

  尽管腔内影像学技术正在不断发展并已经应用于临床,但检测具有破裂倾向的斑块仍然富有挑战。每种影像学检测手段都存在自身优势和不足。虽然对一名患者应用多种腔内影像学检查在存伦理上和实际上的困难,但联合两种或多种影像学技术能够很好的互补。多功能探头正在研发中,它将显著增强对易损斑块的分析,帮助我们不断加深对易损斑块形成机制的病理生理学认识。

-1. 表面钙化显示为黄色斑块(A) 冠状动脉段后期组织学显示,在纤维组织内的表面钙沉积,但没有脂质组织。 (B)血管镜显示黄色斑块.

-2:尸检中冠脉斑块OCT与组织学图像对比 (A–C) OCT斑块图像,分别为纤维组织、脂质组织、钙化组织 (D) 纤维斑块组织的OCT图像(马松三色染色). (E,F) 脂质和钙化斑块的组织学图像 (HE染色).

-3:各种斑块形态特点。A,斑块破裂;B,薄帽纤维脂质斑块(TCFA),箭头所示为纤维帽最薄处;C,箭头所示为巨噬细胞;D,微血管(箭头所示);E,胆固醇结晶(箭头所示);F,纤维帽侵蚀(斑块侵蚀),箭头所示为在未破裂的纤维斑块上存在微小血栓。(图片引自European heart journal cardiovascular Imaging 2015;16:807-813)

-4:明确的OCT-斑块侵蚀,血栓的近(A)远(D)端显示为纤维斑块,明确的OCT-斑块侵蚀表现为不规则的管腔表面,伴血栓覆盖斑块(B,C,箭头所示)(引自Journal of the American College of Cardiology 2013;62:1748-1758)

-5:可能的OCT-斑块侵蚀,靶病变的近远端并无斑块破裂(从A到D),因残存血栓的存在,靶病变斑块形态不能被观察到(A,B和C,箭头所指),同时血栓病变近端和远端未观察到明确脂质斑块和表面钙化(A,D)。(引自Journal of the American College of Cardiology 2013;62:1748-1758)


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