PCI术后血小板减少症的诊疗进展

   经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后的抗血小板及抗凝方案在治疗中占据重要位置(包括普通肝素与低分子肝素的抗凝治疗及阿司匹林、P2Y12抑制剂和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂的抗血小板治疗)。血小板减少症(thrombocytopenia,TP)在PCI术后并不少见。PCI术后TP的及时发现对心内科医生的长期抗血小板治疗方案均有重大影响。尽管发生率较低,TP的出现仍对我们PCI术后的药物治疗构成了严峻的挑战。因此及时诊断和正确处理此类并发症的发生就显得至关重要。PCI术后发现TP后我们应该根据不同的临床表现及实验室检查结果对患者的病情进行进一步的评估及采取不同的治疗对策。在本文中,我们对PCI术后的TP进行一综述。
1. 肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)
   1.1 定义
   HIT为使用肝素后发生的以血小板减少为特征的并发症,其主要原因为血小板因子4(platelet factor 4,PF4)和肝素形成的PF4/肝素复合物抗体所引起,临床上可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型较为常见,即非免疫介导的HIT,多表现为轻度血小板减少,血小板计数多大于100×109/L,且可自行恢复,常无临床症状。II型为自身免疫反应介导的血小板减少和血小板活化,发生于初次接触肝素的第5~14 天,伴有严重的血小板减少,其主要并发症并非出血,而是血栓形成,临床可发生广泛的动、静脉血栓形成,易威胁生命。II型HIT的发病机制是存在于血小板α-颗粒、血小板和内皮细胞表面的血小板第4因子(PF4)与肝素结合后构象发生改变,暴露出新的抗原决定簇,成为免疫原,产生抗肝素-PF4 抗体,也称为HIT抗体。IgG 型的HIT抗体通过和血小板上FcγⅡa 受体结合激活血小板,释放出具有促凝作用的微颗粒。HIT抗体也可与单核细胞相互作用,使单核细胞释放组织因子。微颗粒和组织因子的释放引发过多凝血酶的生成,引起血栓形成,并消耗血小板,致血小板计数减少。临床上所提到的HIT多特指免疫介导的II型HIT。
   1.2 分型 
   根据应用肝素后发生血小板减少的时间可以将HIT分为经典型、速发型和迟发型。经典型HIT特征性的血小板计数降低一般发生于初始给予肝素后的5-10 d。速发型HIT指的是血小板计数在应用肝素24小时内突然下降,此发生于近期曾应用过肝素(1-3月) 而使患者存在HIT抗体。偶尔,在停用肝素后长达3周时仍发生血小板减少(迟发型HIT)。虽然血小板减少是HIT最常见的临床表现,但高达25 %的HIT患者在发生血小板减少之前已经发生了血栓形成。60%的HIT患者的血小板减少发生在HIT相关的血栓形成同时或之后。值得一提的是,心血管手术术后患者HIT抗体的阳性率为20~61%,然而90%以上的HIT抗体阳性患者并不发生HIT,且仅有1-2%的患者表现为临床HIT。
   1.3 诊断: 
   Ⅱ型HIT的诊断: (1) 应用肝素前,血小板计数正常(>120×109/L)。(2) 应用肝素5 d 内血小板进行性降至(60~100)×109 /L 以内,且较应用前下降≥50%。(3) 血小板计数较应用肝素前下降≥30%,并伴有急性血栓形成。(4) HIT 抗体阳性。(5) 停用肝素后血小板计数恢复正常。(6) 排除其他引起血小板减少的原因。
   目前国内外HIT的实验室监测尚不能普遍开展,故临床诊断仍是最重要的诊断方法。在HIT的临床评估中,目前最常用的临床诊断方法为4Ts评分系统:4Ts 评分是根据血小板减少(thrombocytopenia)、血小板计数降低发生的时间(timing)、血栓形成(thrombosis)和是否有引起血小板减少的其他原因(other explanations),这4方面来对发生HIT的可能性进行评估。4Ts中的每项最高积2分。积分累计在6-8 分者为HIT高度可能,4-5 分为HIT 中度可能,≤3 分为HIT低度可能。荟萃分析表明,4Ts评分系统敏感度高,低度可能的阴性预测值为99.8%,基本可排除HIT。但4Ts评分系统的特异度有限,中度可能和高度可能的阳性预测值分别仅为14%和64%,即并不能肯定存在HIT,需要HIT 抗体检测等其他方法辅助诊断。尽管如此,4Ts 评分在HIT的诊断上仍起着十分重要的作用。
   1.4 实验室检测
   有多种实验室检测方法可用于诊断HIT。根据检测终点可将这些检测方法划分为2 大类:(l)抗原方法检测HIT抗体;(2)血小板功能检测。实际上仅有一小部分有HIT抗体的患者可能发生血小板减少症,而更少的患者可能发生HIT相关血栓形成。抗原检测最常用的方法是酶联免疫吸附测定法(ELISA )和微粒凝胶免疫测定法。但这些抗原方法并不能检测出仅引起临床HIT的抗体,所以特异性仅为中等。与此相比,功能测定例如血小板血清素释放试验(SRA)和肝素诱导的血小板聚集试验(HIPA ),由于仅检测激活血小板的抗体,故对HIT的诊断具有很高的敏感性和特异性。
   现一般认为SRA和HIPA是检测HIT的金标准,但仅有少数中心可以做此两项检查。因而,大部分医院仍在使用ELISA方法。ELISA法敏感度和特异度存在较大差异,且由于可检测到非致病性抗体而有可能过度诊断HIT。仅检测IgG抗体的ELISA方法对诊断HIT 更为特异(IgM和IgA抗体不可能引起HIT)。须说明的是,HIT抗体检测只是反映体内是否存在HIT抗体,并不能取代4Ts临床评分等临床诊断方法,两者在HIT诊断中的作用是互补的。根据文献报道和我们的研究结果,若患者4Ts评分为低度可能,可基本除外HIT。若4Ts 评分为高度可能,而抗体阳性,可诊断HIT。若4Ts 评分为中度可能,抗体阳性且所用检测方法能除外非致病性IgA或IgM型抗体,可基本诊断HIT。总之,由于HIT是一临床病理综合征,目前尚无统一的明确的诊断标准,应根据临床表现、4Ts 评分并结合实验室检测做出诊断。
   1.4  HIT的治疗
   HIT越早治疗预后越好,一方面应切忌一味等待HIT抗体等检测结果而贻误最佳治疗时机,而另一方面又要避免过度治疗。目前比较一致的意见是若4Ts评分提示为HIT低度可能时(0-3分),患者应推论不存在HIT,可以一边继续使用肝素,一边排查其他导致血小板减少的原因。当4Ts评分提示为HIT中度(4-5分)和高度可能(4-5分)时,无论是否伴有血栓栓塞,都应立即停用任何形式的肝素,换用其他抗凝药物行抗凝治疗,并使用ELISA方法检测HIT抗体并给予阿加曲班治疗。口服直接凝血酶抑制剂和口服因子Ⅹa 直接抑制剂是否可替代静脉直接凝血酶抑制剂用于HIT 的治疗尚待进一步临床研究的证实。ELI SA结果为阳性的患者应进一步行SRA加以确诊。SRA结果为阳性的患者应继续给予磺达肝癸钠、比伐泸定或阿加曲班治疗,而SRA结果为阴性的患者应重新开始肝素治疗,应在24 h内完成HIT实验室检测结果。
2. 替罗非班诱导的血小板减少症
   替罗非班是一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂,能在血小板激活的最终通路阻断血小板激活和聚集,在急性冠状动脉综合征以及经皮冠状动脉介入治疗领域都有较多的应用。
   2.1 替罗非班诱导的血小板减少症的临床表现:
   替罗非班相关的血小板减少症有些患者以出血为首发表现,如穿刺部位出血、血肿、牙龈出血、皮肤出血点、胃肠道出血、泌尿生殖道出血、鼻出血等; 有些则伴随发热、呼吸困难、低血压等过敏样反应。
   2.2  血小板减少鉴别诊断的重要意义
   PCI术后常同时联合使用P2Y12抑制剂、阿司匹林、肝素/低分子肝素以及IABP,在血小板减少期间,尤其是已经置入支架的患者,其抗栓治疗如何调整是一个颇为棘手的问题,这时对肝素/替罗非班相关的血小板减少症进行鉴别诊断就变得十分重要。替罗非班相关的血小板减少症出血风险较高,对输注血小板的反应好; 而HIT则表现为易栓倾向,输注血小板会加重血栓形成。因此,正确判断对患者未来的治疗策略选择十分重要。若血小板减少症在24h内发生(有些患者是30 min后,数小时内发生),实验室HIPA和抗PF4检测都是阴性,并且患者在过去4~5个月内未接触过肝素,则排除了抗凝剂相关的假性血小板减少症,很可能是替罗非班相关的血小板减少症,停用替罗非班即可。若患者有危及生命的出血,如脑出血、肺出血或血性心包积液时,或血小板计数<1×109/L时,推荐输注血小板,必要时也可以采用血液透析或血浆置换。如果血小板计数已经降低而鉴别诊断一时不能明确,可以临时考虑使用比伐卢定直至确诊。
   2.3  替罗非班诱导的血小板减少症的治疗
   使用替罗非班的患者需要严密监测血小板计数。如血小板计数已经降至<5×109/L,应立即停用肝素和替罗非班,同时在实验室进行鉴别;在实验室鉴别诊断期间,如果血小板计数没有降至<2×109/L,且患者未见出血时,可以继续使用阿司匹林和氯吡格雷。
   2.4  预后
   一般来说,替罗非班相关的血小板减少症不会造成严重的临床预后,对输注血小板的反应很好。多数情况下,替罗非班相关的血小板减少症在开始治疗后数小时内即可出现。人们推测某些病例在二次接触替罗非班时,患者体内存在的较弱抗体反应转化为更强的反应,进而导致更加严重的出血。因此,再次接触替罗非班的患者需要严密监测。综合文献报告,替罗非班相关的血小板减少症通常在开始治疗后数小时内发生,停药等待血小板计数恢复即可。仅在患者有危及生命的出血或血小板计数<1×109/L 时,推荐输注血小板。
3.抗凝剂相关的假性血小板减少症
   抗凝剂相关的假性血小板减少症是一种人工假象。当使用乙二胺四乙酸抗凝时,血小板会发生聚集或吸附在粒细胞周围,不能被自动识别。换用抗凝剂即可。
4.IABP相关的血小板减少症
   IABP相关的血小板减少症的诊断首先要注意排除HIT、替罗非班相关的血小板减少症、抗凝剂相关的假性血小板减少症及药物等原因引起的血小板减少。另外,IABP相关的血小板减少症通常在使用IABP后3~4d血小板计数达到最低值,降幅通常不超过33%。
5.再生障碍性贫血:
   通常是指原发性骨髓造血功能衰竭综合征。病因不明。主要表现为骨髓造血功能低下,全血细胞减少和贫血、出血、感染。多数患者外周血细胞三系同步下降,常伴网织红细胞降低。但早期可仅呈一系减少,且通常为血小板减少。骨髓涂片监测有助于鉴别诊断。
6.特发性血小板减少性紫癜:
   又称免疫性血小板减少症,是一种由机体免疫功能紊乱导致抗血小板抗体产生引起的血小板破坏增多。以广泛皮肤黏膜及内脏出血,血小板减少,骨髓巨核细胞发育成熟障碍,血小板生存时间缩短及血小板膜糖蛋白特异性自身抗体出现等为特征。而HIT尽管存在血小板减少,但出血少见,且血小板减少的程度与出血无关。
7. 弥漫性血管内凝血:
   以全身凝血系统的激活,纤溶系统的亢进,纤维蛋白沉积及多器官内微血栓形成等为特征,最终可出现广泛出血和多器官功能衰竭。实验室检查可有血小板减少,纤维蛋白原水平降低,凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长,纤维蛋白原降解产物及D-二聚体阳性。
8. 药物诱导免疫性血小板减少症:
   磺胺类抗生素、万古霉素、阿莫西林、哌拉西林、萘夫西林、头孢菌素(头孢唑啉、头孢他啶、头孢曲松钠)、环丙沙星、埃索美拉唑、芬太尼、左氧氟沙星、灭滴灵、心得安、利福平、甲氧苄氨嘧啶等。另外,营养缺乏、肿瘤、骨转移、白血病、脾功能亢进、艾滋病、脓毒症等均存在血小板减少,且化疗、妊娠、服用酒精等也可引起血小板减少,需进行鉴别诊断。

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    2016/9/16 14:26:14     访问数:1403
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