动脉粥样硬化的精准诊治

冠心病是人类健康的第一杀手。2013年WHO Global Burden of Disease报告指出,冠心病史全球第一致死性病因,年死亡人数近900万,占总死亡人数的15%。在我国,冠心病也同样是危害居民健康的重要疾病。根据最新中国心血管病报告,全国心肌梗死年死亡人数近250万,即每14秒约1人死于心肌梗死[1]。

大量研究表明,易损斑块的破裂是心肌梗死的主要病因,然而由于易损斑块具有隐匿性和突发性的特点,很多患者在猝死前毫无症状,因此早发现早诊断是诊治关键[2]。易损斑块的形成是由多种细胞参与的动态过程。与稳定斑块相比,易损斑块有其明显的病理特征,主要表现在巨噬细胞的大量浸润,平滑肌细胞的表型转化及血管新生增加,它们直接决定了斑块的易损性[3]。随着影像技术的发展,对斑块的识别能力逐渐加强。但传统的心血管成像偏重于显示斑块狭窄的解剖学信息,不能真实的反映斑块的病生理成分,斑块解剖上的狭窄并不等于斑块的易损性,有创的检查手段不能广泛用于早期斑块的评估。因此,如何从分子水平早期无创的评估斑块易损性是我们面临的重要科学问题。

近几年,一些新兴技术如血管内超声(intravascular ultrasound, IVUS)、虚拟组织学成像(virtual histology, VH)、光学相干断层成像(optical coherence tomography, OCT)被广泛应用于动脉粥样硬化斑块的临床诊治。IVUS技术在评估动脉粥样硬化斑块性质方面有重要的应用价值,可以准确识别斑块纤维帽、脂质、坏死核心及钙化等斑块成分。IVUS-VH可进一步区分斑块的不同成分,重建斑块虚拟组织学影像,因而可更准确的识别斑块的组织成分及形态。OCT的分辨率为10-15μm,是IVUS技术的10倍,因而可以对斑块内部的微观结构进行更高分辨率的横断面层析成像。J Li等尝试将IVUS技术与OCT技术融合,将IVUS成像强组织穿透力和OCT高分辨率的优势结合,实现对动脉粥样硬化斑块及其易损性的更准确的评估[4]。

近年研究表明,炎症反应在动脉粥样硬化斑块易损性中发挥重要作用,因此,炎症相关分子表达,如IL-1, MMP, IL-18等,为斑块易损性评估提供了证据[5]。分子影像技术可以在体检测这些分子表达,因而为易损斑块的早期诊断带来了新的契机,它可以在细胞、分子水平对斑块进行定性、定量与可视化,是动脉粥样硬化在体研究的有效手段[6]。近些年,HDL-MRI、18FDM-PET、18F-FLT等多种纳米颗粒已被设计并应用于动脉粥样硬化斑块研究中[7-9]。

2011年,Vancraevnest D等发表在JACC上的一篇文章指出,评估易损斑块需融合多个分子靶点[10]。因而,融合多个分子靶点的分子探针成为动脉粥样硬化斑块领域的研究热点。纳米颗粒作为分子探针为这一目标的实现提供了有力的工具。我们不仅仅可在纳米颗粒上标记核素和荧光染料,实现多模态成像,还可以在颗粒内部包裹药物,在病变部位缓释,达到靶向性的诊治一体化的作用。Hongki Y课题组通过将光学频域成像(optical frequency domain imaging,OFDI)及近红外荧光成像(near-infrared fluorescence,NIRF)结合,构建双模态血管内导管,获取斑块分子成分及微结构信息,实现对斑块结构及稳定性的在体精准评估[11]。本课题组在纳米颗粒应用于动脉粥样硬化斑块诊治方面做了大量工作。文献表明,profilin-1、OPN、与整合素αvβ3分别是平滑肌细胞表型转化、巨噬细胞炎症浸润,及血管新生的关键性标志物[12-14]。我们的前期研究发现,profilin-1、OPN在斑块内存在表达变化,提示了这两种分子在动脉粥样硬化斑块成像中的潜在作用。首先,我们构建了Profilin-1-Cy5.5-DMSA-Fe3O4纳米颗粒,该纳米颗粒已获得国家发明专利。我们进一步将Profilin-1-Cy5.5-DMSA-Fe3O4纳米颗粒在体及离体应用,实现了对斑块的多重成像,为斑块易损性评估提供了证据。该部分实验结果得到了同行的肯定,并发表于Theranostics杂志[15]。 

对易损斑块实现早期发现、早期治疗,可以有效减少患者不良心血管事件的发生。目前,用于斑块成像的影像技术包括无创的CTA、MRI、PET/CT、Ultrasound FMT等以及有创的CAG、IVUS和OCT。将这些影像技术与分子影像结合,可以充分发挥多种影像学技术的优势,实现对动脉粥样硬化斑块的精准判断,为临床诊治提供证据。动脉粥样硬化斑块需要实现精准、个体化诊治,这也是分子影像实现临床转化的重要动力。


参考文献

[1]  (2015) 中国心血管病报告. 2014. 中国大百科全书出版社

[2] Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. (2003) From Vulnerable Plaque to Vulnerable Patient A Call for New Definitions and Risk Assessment Strategies: Part I. Circulation 108: 1664-1672

[3] Arbab-Zadeh A, Fuster V (2015) The Myth of the “Vulnerable Plaque” : Transitioning From a Focus on Individual Lesions to Atherosclerotic Disease Burden for Coronary Artery Disease Risk Assessment. Journal of the American College of Cardiology 65: 846-855

[4] Li J, Li X, Mohar D, et al. (2014) Integrated IVUS-OCT for Real-Time Imaging of Coronary Atherosclerosis. Jacc Cardiovascular Imaging 7: 101-103

[5] 邵婉怡, 王峰 (2014) 易损斑块分子影像学进展. 中国CT和MRI杂志

[6] Quillard T, Libby P (2012) Molecular imaging of atherosclerosis for improving diagnostic and therapeutic development. Circ Res 111: 231-244

[7] Ye YX, Calcagno C, Binderup T, et al. (2015) Imaging Macrophage and Hematopoietic Progenitor Proliferation in Atherosclerosis. Circulation Research 117

[8] Tahara N, Mukherjee J, Haas HJD, et al. (2014) 2-deoxy-2[F-18]fluoro-D-mannose positron emission tomography imaging in atherosclerosis. Nature Medicine 20

[9] Chen W, Cormode DP, Vengrenyuk Y, et al. (2013) Collagen-Specific Peptide Conjugated HDL Nanoparticles as MRI Contrast Agent to Evaluate Compositional Changes in Atherosclerotic Plaque Regression. Jacc Cardiovascular Imaging 6: 373-384

[10] Vancraeynest D, Pasquet A, Roelants V, Gerber BL, Vanoverschelde JLJ (2011) Imaging the Vulnerable Plaque. Journal of the American College of Cardiology 57: 1961-1979

[11] H Y, JW K, M S, et al. (2011) Intra-arterial catheter for simultaneous microstructural and molecular imaging in vivo. Nature Medicine 17: 1680-1684

[12] Ramaiola I, Padró T, Peña E, et al. (2015) Changes in thrombus composition and profilin-1 release in acute myocardial infarction. European Heart Journal 36: 965-975

[13] Psarras S, Mavroidis M, Sanoudou D, et al. (2012) Regulation of adverse remodelling by osteopontin in a genetic heart failure model. European Heart Journal 33: 1954-1963

[14] Jaipersad AS, Lip GY, Silverman S, Shantsila E (2014) The role of monocytes in angiogenesis and atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 63: 1-11

[15] Wang Y, Chen J, Yang B, et al. (2016) In vivo MR and Fluorescence Dual-modality Imaging of Atherosclerosis Characteristics in Mice Using Profilin-1 Targeted Magnetic Nanoparticles. Theranostics 6: 272-286


    2016/9/9 9:52:12     访问数:3146
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