口服抗凝药物时外科手术的桥接抗凝

作者:张灵[1] 
单位:北京军区总医院京西医院[1]

抗凝药物在心房颤动患者预防血栓形成中发挥着重要的作用,传统的抗凝药物华法林和肝素制剂存在出血、血小板减少等不良反应,且需长期检测凝血功能。虽然近年来出现新型口服抗凝药物(NOAC)具有优于华法林和肝素的特性,如起效快、无需常规检测、相互作用少、出血风险低等。而房颤患者在长期口服抗凝治疗中,由于种种原因可能需要中断治疗;每年接受长期口服抗凝药治疗的患者中有15%~20%择期手术或择期有创操作,在此期间是否需要暂时中断口服抗凝药,是否需要使用肝素或者其他抗凝药进行桥接治疗呢?

1.临床病例

患者女,84岁,体重38kg,于5年前起心悸不适,到医院就诊,心电图示频发房早、短阵房速、房颤、窦性心律交替出现,此后轮换口服过美托洛尔、普罗帕酮及阿司匹林等药物,多次心电图及Holter仍为频发房早、短阵房速、阵发性房颤反复发作,2年前起至今为持续性房颤。

既往患高血压病10年,血压最高达190/110 mmHg,药物控制良好;有IMT增加,慢性萎缩性胃炎病史,现无活动性出血;无糖尿病及卒中病史,无饮酒及药物滥用史。

临床诊断:高血压病(3级、很高危)、心房颤动(持续性)、慢性萎缩性胃炎、外周动脉硬化。

对患者进行全面分析之后,选择了新型口服抗凝剂-直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatran etexilate),口服剂量为110mg2/d

2.1第一次入院情况

服达比加群酯一年后因右侧股骨颈骨折,收住入院。

入院查体:体温36.2 ℃,心率82 /min,呼吸22 /min,血压130/74mm Hg(1mm Hg=0.133kPa)。神清语利,双肺无异常,心界不大,房颤律,右下肢制动。ECG示心房颤动,平均心率85/min

停用达比加群酯,待凝血功能恢复正常后实施手术,行右股骨颈骨折人工股骨头置换术,术后72小时口服达比加群酯110mg,Bid

1.2第二次入院情况

3月后患者突发便血数次,新鲜血约200ml/24h,遂即行肠镜检查:镜端达脾曲,肠黏膜表面较多暗红色陈旧性血液附着,肛门齿状线上下缘数条迂曲扩张着色血管,部分呈串珠样改变,胸膝卧位12点处可见一活动性出血灶(图1)。

1:肠镜下所见

实验室检查:肌钙蛋白I <0.01 ng/LN末端前脑钠肽683 ng/L。血红蛋白:75g/L×109, 血小板:91×109。凝血酶原时间(PT):13.2 s(正常值9.8s~12.8s),凝血酶原活动度(PA):75(正常值82~130),活化部分凝血活酶时间(APTT):29.3s(正常值25.1s~36.5s), 凝血酶时间测定(TT):246.8s(正常值10.3s~16.6s)

再次停用达比加群后,进行镜下手术止血治疗。术后至今口服普罗帕酮 150mg3/d,以控制心室率,暂停用所有抗凝及抗血小板药物,再未发生出血情况。

2.诊治思维

2.1权衡风险,选择更具获益/风险比的抗凝药物

本例为老年女性,作为2年病史的持续性房颤患者,选择有效防止血栓、栓塞事件,而且出血等副作用少,使用安全、方便的抗凝药物之原则毋庸置疑。

预防脑卒中-栓塞是房颤治疗中重要的管理之一,房颤患者人群中发生血栓栓塞的风险并不尽相同,存在较多差异。特别是卒中/血栓栓塞和出血高危的高龄患者,抗凝与出血似乎是一对不可调和的矛盾,因此应对患者已知的临床危险因素进行风险评估,从而进行个体化治疗。常用的评估卒中-栓塞风险的评分系统有:CHADS2和CHA2DS2-VASc评分。与CHADS2评分相比,CHA2DS2-VASc评分有着更强的血栓栓塞高危、低危人群区分能力,也有更高的左房血栓预测能力。

HAS-BLED评分均为临床常见指标,可准确预测出血风险,不仅能够预测抗凝导致的出血,还可预测服用阿司匹林患者的出血,众多指南一致推荐HAS-BLED评分。

出血的风险因素中有很多也是栓塞的危险因素,例如高血压、年龄、卒中史等。因此,患者的出血风险高,其血栓的风险可能也高,这常常使临床上难以决策。有研究显示,卒中高风险患者(CHA2DS2-VASc评分≥2分)和出血高风险的患者(HAS-BLED评分≥3分)更能从口服抗凝治疗中获益。除了低卒中风险的患者(CHA2DS2-VASc评分=0分)和极度出血高风险的患者,所有房颤患者都必须给予抗凝药物治疗。不应将出血风险的HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌症,除非血栓风险低危伴出血极高危的患者。

华法林能够有效降低房颤卒中发生率早已得到广泛认可,然而由于华法林安全治疗窗小、吸收代谢受多种自身和环境因素的影响、需要长期接受实验室监测才能避免的大出血,限制了华法林在有临床指征的患者中的应用。

新型口服抗凝药(New Oral AnticoagulantsNOACs包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班与依度沙班。应用过程中无需常规监测凝血功能,提高了患者治疗的依从性。新型口服抗凝药在预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和系统性血栓栓塞事件方面不劣于华法林,并且颅内出血发生率低于华法林。服用新型口服抗凝药应定期复查肝肾功能,及时调整抗凝治疗方案。所有新型口服抗凝药不适用于终末期肾病患者(CrCl0.25 ml/s),如需抗凝治疗仍应选择华法林。

2010年美国FDA正式批准达比加群酯用于房颤患者血栓的预防。口服固定剂量的达比加群酯产生可预测的药代动力学效果, 药物的安全有效剂量广,因此临床应用中并不需要监测凝血功能。针对房颤患者的RE-LY研究又进一步显示达比加群酯能有效预防房颤患者脑卒中的发生,且不增加致命性大出血的发生率。早在2011ACCF/AHA/HRS指南,CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜病房颤患者,达比加群作为(IB类)推荐。2012ESCCHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜病房颤患者也作为(IA类)推荐,但明确指出 80岁以上高龄患者、合用有相互影响的药物、高出血风险者(HAS-BLED评分≥3)应减量为110 mg口服 bid2014年中国心房颤动患者卒中防治指导规范及2016年欧洲房颤管理指南更新更加积极推荐使用新型口服抗凝药,NOACs是抗凝治疗的Ⅰ类适应证。

该患者CHA2DS2-VASc评分=5分,HAS-BLED评分=2,故为安全起见,选用了达比加群口服,剂量为110mg2/d

2.2桥接抗凝 

该患者在服达比加群酯一年后因右侧股骨颈骨折,需行人工股骨头关节植入手术,是否需要暂时中断口服抗凝药?是否需要使用肝素或者其他抗凝药进行桥接治疗呢?

2.2.1口服抗凝药物房颤患者手术时桥接抗凝的利与弊

接受长期口服抗凝药治疗的患者中有15%-20%需要介入或手术治疗,手术出血与血栓形成之间的矛盾,这是临床中一个常见的难题。目前这方面支持临床决策的证据还比较有限,使得当前指南推荐有些模棱两可。

随机、双盲、安慰剂对照设计的BRIDGE研究,共纳入1884例房颤患者,围术期暂停华法林治疗后,被随机分至低分子量肝素过渡治疗组895例和安慰剂对照组918例。房颤患者桥接治疗不能预防血栓栓塞,两组动脉血栓栓塞发生率分别为0.3%0.4%95%CI-0.6~0.8,非劣效性分析P=0.01),而大出血为3.2% vs. 1.3%, 95%CI-0.20~0.78,优效性分析P= 0.005)和小出血(20.9% vs. 12%, P = 0.001)风险增加。然而,这项试验没有纳入很多高血栓栓塞风险(CHADS2 5-6分)的房颤患者或有其他口服抗凝治疗适应证(例如,静脉血栓栓塞或机械心脏瓣膜植入)的患者。说明在预防动脉血栓栓塞和减少严重出血风险方面,未进行抗凝桥接治疗不劣于围术期用低分子肝素的桥接治疗。 

达比加群桥接RE-LY研究中,有4591例患者接受至少一次侵入性操作;达比加群两个剂量组:紧急手术、择期手术、大小手术在内的大出血发生率与华法林相当;与华法林相比,达比加群两个剂量组在术前48小时内停药的患者围术期的出血风险更低。RE-LY研究结束后随访2.3年长期应用达比加群两剂量组的卒中和系统性栓塞都低,年发生率(1.25%vs.1.54%);出血性卒中年发生率仅0.1%

 2014AHA /ACC/HRS 房颤指南及2014非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议,均建议服用NOACs患者择期外科手术的原则,应依据患者的临床特点(如肾脏功能、年龄、出血病史、合并用药)和外科手术的性质进行个体化管理,根据患者服用的NOAC种类和患者肾功能情况在术前恰当的时间停用NOAC。与华法林不同,服用NOAC患者无需在围术期采用进行桥接。建议每个医院制定围手术期NOAC的管理流程。

围术期抗凝多数指南推荐下述三个重要原则:①低出血风险手术不应中断口服抗凝药;②高血栓栓塞风险且无大出血风险的患者应考虑桥接抗凝(华法林)。相反,低血栓栓塞风险的患者不应给予桥接抗凝。由于半衰期短,直接口服抗凝药(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)不需要考虑肝素桥接。③中等风险病例需根据患者和手术特异风险(出血和血栓栓塞)进行个体化考虑。

2.2.2外科大手术患者抗凝治疗的利与弊

本患者80岁,老年女性,持续性房颤卒中风险依然存在;因骨折需卧床择期关节置换术,静脉血栓栓塞包括DVTPE的风险进一步增加,同时人工股骨头置换术-高出血风险的手术,此时口服抗凝药怎么办?是否需要停药或者进行其他抗凝药桥接治疗呢?

VAT是骨科大手术发生率较高的并发症,欧美深静脉血栓(DVT)发生率为2.22%~3.29%,肺动脉血栓栓塞症(PTE)发生率为0.87%~1.99%,亚洲DVT发生率为1.04%PTE发生率为1.10%,中国DVT发生率为1.8~2.9%。外科术后常伴有隐性失血和贫血的并发症,如何权衡此部分患者的血栓/出血风险,合理选择抗凝药物显得尤为重要。有研究提示,全关节置换术(膝关节或髋关节)后,连续应有依诺肝素10天,3.4%患者因切口或引流问题返回手术室,5.1%因创面引流问题延长了住院时间;对于下肢关节置换术的患者,与低分子肝素比较,利伐沙班抗凝的患者伤口并发症(包括皮下血肿、浅表伤口感染、需要重新手术的深部感染)的发生率显著升高(3.85%2.81%P=0.005),而两组患者肺栓塞、大出血及全因死亡风险无显著性差异。静脉血栓栓塞症(VTE)发生风险高,但常无临床症状或症状轻微,VTE预防价值常被忽视。ADVANCE-2 研究结果,与依诺肝素相比,新型口服抗凝药阿哌沙班可显著降低全关节置换术后主要的终点事件-有或无症状的DVT、非致死性肺栓塞、全因死亡的风险,并不增加大出血及手术部位出血风险,如伤口血肿、青紫或瘀斑。

临床实践中已经发现不同抗凝药物预防VTE的疗效和安全性存在差异,临床获益也不尽相同。有荟萃分析评估NOAC与依诺肝素相比,预防全关节置换术后预防VTE的疗效和安全性,阿哌沙班可显著降低临床相关出血风险达18%[RR=0.82, 95%CI 0.69~0.98,P=0.03],利伐沙班显著增加临床相关出血风险达25%[RR=1.25,95%CI 1.05~1.1.49,P=0.01],因此应充分权衡出血/血栓风险利弊,合理选择抗凝药物。

第一个针对达比加群酯安全性的临床试验BISTROⅠ(Boehringer Ingelheim Study in ThROmbosis Ⅰ)研究,作为多中心、开放、设计剂量梯度的研究,纳入314例全髋关节置换术后患者,结果并无大出血事件的发生,但最高剂量组(300mg2/d)在接受治疗初始几日内20例中2例出现多部位小出血,小出血事件的发生具有明显的剂量相关性,提示达比加群酯较大剂量口服仍安全,治疗剂量窗为12.5mg~300mg2/d。为进一步研究达比加群酯的量效关系,并比较不同剂量达比加群酯及依诺肝素预防髋/膝关节置换术后深静脉血栓的安全性和有效性的差异,又进行了多中心、随机、双盲、对照的BISTROⅡ(Boehringer Ingelheim Study in ThROmbosis Ⅱ)研究,发现随达比加群酯剂量增加,深静脉血栓的发生率进一步降低,与剂量呈显著的剂量依赖性,同样剂量下,分次给药和单次给药无显著影响。除低剂量组(100mg/d)外,达比加群酯各组深静脉血栓发生率显著低于依诺肝素;大出血发生率均与依诺肝素组接近;而低剂量组大出血发生率显著低于依诺肝素组。表明达比加群酯在一定剂量范围内术后早期应用有效而安全,合理剂量为100~300mg/d。随后又陆续发表的研究都证实达比加群酯在关节置换术后,深静脉血栓的预防中安全、有效。骨科大手术血栓发生率平均在50%左右,术后7-14天内发生深静脉血栓(DVT),特别是髋关节、膝关节置换以及髋部大手术之后,血栓发生率都很高,致命性的肺栓塞(PE)在1%左右,因此,2003年、2009年中华医学会骨科分会颁发了中国骨科大手术静脉血栓综合征预防指南。

本例患者停用达比加群酯,待凝血功能恢复正常后实施手术,行右股骨颈骨折人工股骨头置入术,术后72小时口服达比加群酯110mg,Bid。但在二次出血肠镜下止血后,患者顾虑而暂时停用抗凝药物。

3.精准管理给药时间

术前及术后何时停用或启动抗凝药物是临床上最为纠结问题?

华法林的清除半衰期为36-42h,停药后至少需要5d 、INR1.5抗凝作用方可基本消除,出血风险低。围手术期术后24小时以内是发生DVT的高峰期,而术后大约8小时才可形成具有稳定血凝块的初级血小板血栓,因此,过早启动抗凝发生出血的风险增加。因此,既要患者创口止血时间充分,又要自身凝血功能基本恢复,此时,出血风险较小。并且大手术后应给与足够疗程的抗凝药物,由于大手术后凝血过程激活可达4周,术后DVT形成的风险可持续3个月。

根据不同的适应证和抗凝药物,患者的围术期血栓栓塞和出血发生率也存在差异。一般来说,无桥接抗凝者的血栓栓塞发生率是相当低的(估计为0.53%)。最近的研究显示,即使接受机械瓣膜植入的患者血栓栓塞发生率也很低。使用左心室辅助装置的患者通常接受口服抗凝药治疗,但这些患者的出血比凝血更常见。 

2014中国心房颤动患者卒中防治指导规范建议不同的抗凝药物做出如下推荐:

3.1华法林

术前正在接受华法林治疗的房颤患者在手术或介入性操作前需暂时停药。若非急诊手术,一般需要在术前5天左右(约5个半衰期)停用华法林,并使INR降低至1.5以下。若INR≥1.5但患者需要及早手术,可予患者口服小剂量(1mg-2mg)维生素K使INR尽快恢复正常。

服用华法林治疗的心房颤动患者,如存在较高血栓栓塞风险,建议桥接治疗。中度血栓栓塞风险的患者,术前应用低剂量普通肝素(UFH5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素(LMWH)皮下注射,具有高度血栓栓塞风险的患者,当INR下降时(术前2日),开始全剂量UFHLMWH治疗。术前持续静脉内应用UFH,至术前6h停药,或皮下注射UFHLMWH,术前24h停用。

术后根据手术出血的情况,在术后12h-24h重新开始抗凝治疗,出血风险高的手术,可延迟到术后48h-72h再重新开始抗凝治疗,术后起始可用UFHLMWH与华法林重叠。华法林抗凝达标后,停用UFHLMWH

3.2  新型口服抗凝药物

服用NOAC的患者,由于其可预测的抗凝效果,起效快,半衰期较短,停药后作用消除快,在手术前短期停药和手术后重新服用时无需桥接治疗。

术前根据出血风险及肾功能状态决定NOAC停用的时间。当无临床重要出血危险,且即使出血也可进行适当的局部压迫治疗时,如一些口腔科的手术或白内障、青光眼手术,可以在NOAC抗凝治疗的谷值浓度时进行手术(如最近一次服药12h24h之后,根据其是每日两次或每日一次服药而定)。

有轻微出血风险的择期手术,肾功能正常的患者推荐在手术前24h停服NOAC。对有大出血风险的手术,推荐末次服用NOAC后至少48h方可手术。服用利伐沙班且肌酐清除率在15ml/min-30 ml/min的患者,无论出血风险属于低危或髙危,均推荐至少停药24h以上,出血风险低危及髙危停药时间分别为36h48h。服用达比加群酯的患者,无论操作出血风险的高低,主要依据患者肾功能的情况,术前24h96h停药。

4.抗凝治疗出血患者何时再开始抗凝

关于抗凝治疗后发生出血并发症,应评价出血和抗凝的风险。针对出血风险高的患者要评价抗凝获益/风险比值,如果风险高于受益则不需要抗凝。如果患者的获益/风险比值提示患者获益方面更高,则需要加强抗凝的管理和监测。对于出血风险高但又非常需要抗凝治疗的患者,则需要采取低剂量抗凝剂治疗。一旦患者发生出血,需要采取相应的措施,包括降低剂量、加强止血药使用以减少消化道出血等。

术后如果手术即刻能够完全止血,可在6h-8h后开始服用NOACs,大多数外科手术后48h-72h再重新开始抗凝治疗。

5.小结

目前大多数指南推荐下述三个重要原则:①低出血风险手术不应中断口服抗凝药,包括大多数皮肤手术、整形手术、起搏器和除颤器植入、血管内介入、白内障手术和牙科手术等。②高血栓栓塞风险且无大出血风险的患者应考虑桥接抗凝。相反,低血栓栓塞风险的患者不应给予桥接抗凝。③中等风险病例需根据患者和手术特异风险(出血和血栓栓塞)进行个体化考虑。

与其他抗凝药物一样,达比加群酯作为抗凝治疗药物同样不可避免会导致出血,目前尚无达比加群的特异性拮抗剂,为避免出血加重,需立即停药。

2016ESC房颤新指南对于抗凝治疗 CHA2-DS2-VASc 评分,过去评分为 1 分、2 分的患者属于抗凝治疗 I 类适应证,现在则变为 II A ,降低了抗凝治疗的适应证,作出这样的改变因为证据不充分,这对国内房颤治疗具有重要的启示,就是要求任何一项重大变化都需要更多证据,这对于国内医学发展而言是一项重要借鉴,中国未来需要更多研究。

目前已有的NOACs证据大多是在欧美国家进行,能否取代华法林成为首选口服抗凝药,最近的一些研究对其还存在争议,国内目前已拥有更充分的治疗数据和证据,但在我国还需要进一步的、更多受试者参与的临床验证,尤其需要在老年患者中进行对达比加群酯有效性和安全性的研究。


    2016/9/1 14:26:02     访问数:3758
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