超敏肌钙蛋白对ACS的诊断价值

   胸痛中心是为急性心肌梗死、主动脉夹层、肺动脉栓塞等以急性胸痛为主要临床表现的急危重症患者提供快速诊疗的通道,其中急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)的患者占了较大的比重,ACS是由于冠状动脉内不稳定斑块破裂或糜烂,继发血栓形成,造成管腔完全或不完全堵塞所致的一组临床综合征,包括ST 段抬高(STEMI)和非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)及不稳定心绞痛(UA),是当前最常见的急性心血管事件。随着我国胸痛中心的规范化建设,对ACS患者的早期诊断和及时再灌注治疗成为降低死亡率的关键,而评估心肌坏死的特异性生化标记物是ACS的诊断、监测病程及评价预后的重要指标之一。超敏肌钙蛋白(high-sensitivity troponin,hsTn)可检测99%健康人以下的异常值,可提高急性心肌梗死的诊断率并可进一步进行危险分层,也可用于ACS患者的长期风险评估[1]。
1.超敏肌钙蛋白(hsTn)检测技术的发展
   心肌肌钙蛋白(cTn)是心肌重要的调节收缩蛋白,包括cTnC、cTnT和cTnI,在心肌细胞受到  损伤时释放至血液循环中。其中cTnI和cTnT具有心肌组织特性。cTn具有灵敏度高,出现时间早,诊断窗口时间长等优点,成为诊断AMI的金指标,肌钙蛋白在心肌细胞坏死后4-6小时可在外周血中检测到,在18-24小时达到高峰,维持2周左右。2007年ESC/AHA重新定义急性心肌梗死并建议应用生物标志物的cTn来诊断AMI[2]。然而,由于肌钙蛋白检测技术的不精确或检测血样的血清浓度过低、目前的实验室技术往往不能满足ACC / AHA对变异系数的要求(CV值≤10%),部分人群其cTn的值超过正常值99%的上限仍未能检测出。研究表明[3]目前的肌钙蛋白检测技术没能满足CV值≤10%的要求,而hsTn检测技术可达到其CV值≤10%的要求。随着超敏肌钙蛋白测定技术的发展,测量值浓度由ng/mL发展为pg/mL,比如99%的上限值为0.012ng/mL(10%变异度CV为0.010ng/mL)。
2.超敏肌钙蛋白在ACS中应用的必要性
   既往研究已证实运用cTn可对ACS患者进行危险分层。cTn的水平与冠脉病变、复杂程度及严重性有密切相关性,与冠脉内栓塞尤其相关,对微小血管的闭塞同样如此。ACS患者其cTn的水平与死亡率密切相关并可用于治疗预后的判断,而hsTn 能检测到健康参考人群的第99百分位数值并使CV< 1 0 %,可提高常规cTn检测的敏感性。Morrow等发现[4]对于ACS患者,较低水平cTn的升高就被识别为高危患者,早期介入治疗有益;并且采用不同的cTn参考值(第99百分位值,变异度<10%的99百分位值,WHO的参考值)对急性冠脉综合症的诊断率有明显的差异,采用变异度<10%的99百分位值较采用WHO的正常参考值其诊断率高出12%,采用99百分位值较WHO的正常参考值其诊断率高出10%,提示阈值越低可检测出更多的心血管风险。目前一些研究表明对ACS患者的诊断及风险预测方面,超敏cTn优于目前使用的健康人群cTn的99%的百分位。Amodio等[5]在NSTEMI患者的研究中发现将正常的参考值上限由变异度<10%的99百分位值改为第99百分位值,发现诊断急性心梗的敏感性上升13%,而诊断的特异性仅下降9%。Weber等发现[6]使用hsTn检测技术在329例入院cTnT阴性患者中,123例患者可被正确的诊断为心肌梗死。Melanson等发现[7]使用hsTn检测技术与常规cTn检测技术相比可使52%的患者得到早期诊断,诊断的平均时间提高了9小时。总之,这些研究表明,运用超敏和较低浓度阈值的cTn的检测方法可检测出更多的ACS患者的心肌坏死,可提高对ACS患者的早期诊断及改善ACS患者的预后。
3.超敏肌钙蛋白在ACS患者中的应用
   3.1  hsTn在ACS早期诊断中的价值
   ACS患者中AMI死亡率较高,如何早期诊断AMI患者并进行早期治疗是困扰临床工作者的难题。使用传统的测定方法,cTnT在患者入院时的灵敏度范围在25-65%,入院后2-6小时增加到59-90%,入院12小时后其灵敏度接近100%。肌钙蛋白的阳性预测值随着连续取样而逐渐升高,入院即刻cTnI和cTnT分别为25% 和35%,而入院12小时后分别升高到89%和57%[8]。因此心肌坏死启动后的6小时甚至更长时间内cTnT与cTnI的检测灵敏度未达到最大值。心肌梗死的诊断要求肌钙蛋白的检测需提高在入院即刻及6-9小时的灵敏度和特异度。而当今常用的心肌肌钙蛋白检测方法在心肌缺血后的4-6小时才逐渐被检测到[9] 。
   目前现有的研究已证实低浓度阈值的cTn显著地提高AMI诊断的敏感性。hsTn用于急性心肌梗死早期诊断,提高了AMI早期诊断的灵敏度。Weber等入选发病48小时内的1023例的ACS患者中最后诊断为心肌梗死的为857人(84%),入院时694(68%)名患者为cTnT阳性,对心肌梗死的诊断率为81%。与此相比,879名患者入院时hsTnT为阳性,对心肌梗死的诊断率为96%。在其所做的多元回归分析中,hsTnT还是预测死亡率的独立因素,而传统的cTnT失去了它的预测价值,新型的高灵敏肌钙蛋白T检测方法对早期诊断心肌梗死有更高的灵敏度[10]。Giannitsis等[11]对发病3-6小时内的NSTEMI患者进行hsTnT和cTnT检测,结果表明hsTnT 较cTnT对NSTEMI的早期诊断有更高的灵敏度。Apple等[12]发现超敏TnI检测技术较以前沿用的cTnI水平相比较,AMI的敏感性增加了30%,而特异性仍为84%;不仅证实了hsTn诊断AMI的高敏感性(敏感度与特异度分别为:69%、78%,之后6小时的随访其敏感度与特异度分别为:94%、81%),并且证实了当cTn升高30%以上时特异度从81%上升为91%。故专家建议cTn升高>30%时纳入诊断标准,以避免误诊。
   Reichlin等[13]观察了718例疑似AMI的患者,运用4种hsTn检测方法(Abbott-Archietect  cTnI[第99百分位阈值为0.028ng/ml,10%的CV为0.032ng/ml],Roche hsTnT[99%阈值为0.014ng/ml,10%的CV为0.013ng/ml],RochecTnI[99%阈值为0.16ng/ml,10%的CV为0.3ng/ml],Siemens超敏cTnI [99%阈值为0.04ng/ml,10%的CV为0.03ng/ml])与传统的Roche检测方法来诊断AMI。发现hsTn在诊断AMI的准确率方面显著高于传统的cTnT(AUC分别为0.95-0.96,0.090)。此外,在胸痛发生3小时之内,hsTn诊断AMI的准确性显著的优于传统的cTnT(AUC分别为0.92-0.94,0.76),提示能帮助临床医师早期诊断AMI。Kerstin Kurz等人将 hsTnT 与肌红蛋白(Myo)、心脏肌钙蛋白T(cTnT)、心脏型脂肪酸结合蛋白(h-FABP)、对ACS患者的早期诊断性能进行了研究,得出 hsTnT、Myo、cTnT 和h-FABP的AUC为0.817、0.781、0.721和0.808[14]。
   hsTn检测除了可提高ACS诊断的敏感性之外还可较目前常规应用的cTn更早的识别ACS,就如肌红蛋白为损伤的最早的标记物一般。Macrae[15]等研究了258例因胸痛急诊就诊患者,发现检测的间隔时间为≥5、≥4、≥3小时,AMI的诊断率(分别为36.4%,34.5%和33.7%)并无显著的升高,而AHA推荐为间隔≥6小时。Aldous等[16]对385例因急性胸痛疑为ACS患者测定其发病后0、1、2、12-24小时的hsTn,发现2小时的诊断敏感性为95.1%,特异性为75.6%,阳性预测值为53.8%,阴性预测值为98.3%。上述的研究均提示hsTn检测的应用不仅可检测出更多AMI,而且可缩短诊断或排除AMI的时间。由以上研究可以得出,hsTnT较cTnT具有较高检测灵敏度和检测精度,并且具有较高的心脏特异性。使用hsTnT可较传统cTnT多诊断20%非ST段抬高型心肌梗死的病人。故2016中国介入指南推荐应用hsTn对ACS患者进行早期诊断及评价患者预后[17]。
   3.2  hsTn对ACS患者预后的评估价值
   对AMI后的危险分层,hsTn可更好地预测不良的心血管事件。ACS患者若检测到hsTn高于阈值,则提示死亡风险更高。Hochholzer等[18]发现hsTn升高组对死亡的预测其ROC曲线下面积优于传统的cTnT(P﹤0.001)。Apple等研究发现[12]首次hsTn增高与随访期间升高30%以上为独立的心血管事件及死亡的预测因子。Gjin等[19]随访447例NSTEMI患者四年,发现hsTn升高组(hsTn≥0.014 ng/ml)较正常组死亡风险升高8.2%(P=0.005),COX多因素回归分析与死亡独立相关。Meune等[20]随访112例ACS患者一年,发现hsTn正常组360天死亡率为2.0%,明显低于hsTn升高组(360天为17.5%,P<0.001),360天的再梗死率hsTn升高组亦高于正常组(P=0.004)。Eggers等发现[21]检测的cTn第99百分位值为最低值时,患者其5年的死亡和心肌梗死的发病率均较低;随访8年,亦提示ACS患者的cTn的升高均提示不良的预后。
   3.3  hsTn水平与心血管疾病危险因素相关性
   Udo Hoffman等对有胸痛和中低 ACS 可能性的患者进行对比研究,也表明 hsTnT 与以往的肌钙蛋白检测相比对早期诊断心肌梗死有更高的灵敏度,同时,hsTnT水平是由 ACS 的多种影响因素决定的,包括冠状动脉疾病的严重程度、左室厚度、左室射血分数和心功能不全等。
   研究显示,hsTnT水平可预测健康中年男性发生心血管疾病的风险,从而在冠心病的一级预防中发挥重要作用。hsTnT还与年龄、血压、肾小球滤过率、吸烟史和左心室肥厚等危险因素强相关[22]。
4.超敏肌钙蛋白的不足
   以上研究显示了hsTn检测的优势,但如此低的血清浓度,如何确定正常值的范围亦为棘手的问题。Eggers等[23]发现第99百分位的肌钙蛋白值是高度依赖于参考人群的特点;最初的99%的健康的老年人群的阈值定为0.044ng/ml,当剔除既往心血管疾病、左心室肥大、心电图改变及高利钠肽浓度人群后,阈值下降为0.028ng/ml;多变量logistic回归分析调整一些心血管合并症后,男性性别也独立相关,hsTn水平为0.006ng/ml。365医学网 转载请注明
另一个潜在的问题便是由于hsTn测定浓度太低导致假阳性的事件增高。Inoue等[24]对急性胸痛的患者进行hsTn、肌红蛋白(Myo)与心型结合脂肪酸(H-FABP)检测来诊断ACS,发现hsTn假阳性率高,建议联合应用Myo与H-FABP检测可提高诊断的特异性为84%,阴性预告值为0.4。Giannitsis[25]等对503例疑为ACS的患者在胸痛12小时内测定血清和肽素(copeptin)及hsTn的水平,发现联合copeptin及hsTn检测,对于排除AMI的特异性为97.7%,阴性预告值99.03%,诊断的敏感性为55.9%,阳性预告值为34.4%,提出联合应用copeptin及hsTn测定可提高急性非ST段抬高心肌梗死的特异性。
   目前尚无如何处理低水平hsTn患者方面的研究。对于hsTn阳性的患者,ACS的指南推荐应积极治疗[26]。但对于hsTn轻度升高而临床无症状患者积极治疗的价值尚未得知;并且,hsTn的敏感性提高,如何将上述患者的妥善分流置于两难的境地。因此,在hsTn作为常规临床应用之前,需要大规模的研究来研究这些hsTn轻度升高的阳性患者。365医学网网 转载请
5.结论
   对于怀疑或已证实的ACS患者,目前推荐采用肌钙蛋白健康值的第99百分位值来诊断或判断其预后,最新发展的超敏肌钙蛋白的检测则为相当敏感的方法。hsTn的测定对于胸痛患者的诊断及预后的危险分层均优于目前所采用的传统cTn测定,有望取代目前的传统cTn;而hsTn阴性者对AMI则具有较高的排除价值。
   随着超敏肌钙蛋白应用的增加,非ACS患者中检测到低水平的cTn的比例也增加。临床医师必须对cTn升高患者进行鉴别诊断,以避免对非缺血升高患者误诊为AMI;对于疑为ACS患者可应用hsTn检测来提高AMI的检出率并可联合多种生化标记物:肌红蛋白、心型脂肪酸结合蛋白、和肽素等来降低AMI的假阳性率,更好地进行危险分层并指导进一步治疗策略。 

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