达比加群酯在非瓣膜性心房颤动抗凝治疗中抗凝监测指标的研究

作者:张玉静[1] 李学文[1] 
单位:山西白求恩医院[1]
   非瓣膜性心房颤动(NVAF)是最常见的持续性心律失常疾病,临床上约20%脑卒中由心房颤动(房颤)引发[1]。房颤患者经规律抗凝治疗,脑卒中风险可减少60%以上[2]。长期以来,抗凝治疗经典药物华法林,由于易受药物食物相互作用影响,需频繁监测凝血功能调整剂量等缺点限制了其临床应用。来自房颤患者接受长期口服抗凝治疗的全球登记研究的首批结果显示:我国房颤患者华法林使用率仅为20.3%。达比加群酯是新型口服直接凝血酶Ⅱa 抑制剂,RELY研究显示[3-5]:对脑卒中及血栓栓塞的预防效果明显优于华法林,且出血风险较华法林明显降低。在国内最新的房颤指南《心房颤动:目前的认识和治疗建议—2015》中,达比加群酯被推荐使用于NVAF患者的抗凝治疗[6]。虽然有研究表明达比加群酯较少与药物食物发生相互作用而不需进行常规抗凝监测及频繁调整剂量[7],但对于需要紧急外科手术或发生大出血事件的患者需要快速且有效的评估抗凝强度。目前在国内外仍缺乏如INR监测华法林抗凝强度一样来监测达比加群酯的临床使用指标。本研究主要通过观察服用达比加群酯前后凝血指标变化探索达比加群酯抗凝强度的监测指标。
资料和方法
   1.研究对象:选择从2014年2月至2015年5月在山西医科大学附属大医院住院的NVAF患者,入选标准:① 符合2006年ACC/AHA房颤指南NVAF诊断标准;②近1个月内无抗凝药物服用史,无抗凝禁忌证;③患者充分知情同意应用达比加群酯;④血尿便常规正常,肌酐清除率≥60 ml/min,凝血指标无明显异常;⑤CHA2DS2-VASc 评分≥2 分。排除标准:①孕妇和哺乳期妇女;②严重肝肾功能异常;③既往病史或近期药物史不详。
   2.方法:达比加群酯110 mg,每日2次,药物由德国勃林格殷格翰公司生产。
   3.观察指标:①凝血指标:患者服用达比加群酯前,服药1、4周及3个月时的凝血功能指标;②特殊事件:每2周随访有无栓塞及出血事件,必要时调整治疗方案, 大出血定义为需要住院治疗的如颅内出血等。轻微出血定义为不需要外科治疗及输血治疗的如鼻出血等。栓塞事件包括缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作及外周血栓栓塞。
   4.统计学处理:以SPSS 17.0 软件进行处理。计量资料以均数±标准差表示,凝血指标前后比较采用方差分析,计数资料比较采用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义,计算各凝血指标各个时期的增长率,并绘制ROC曲线。
结果
   1.入选病例基本临床资料:严格按照入选标准及排除标准共纳入患者34例,其中男23例,女11例,年龄52~81(67.8±8.0) 岁,体质指数(25.7±3.1),肌酐清除率(98.8+29.5) ml/min,CHA2DS2-VASc评分(3.0±0.9)分,出血风险评分(HAS-BLED评分)(1.9±0.9)分,合并高血压、心力衰竭及陈旧脑梗死依次为7、4 及5 例。
   2.凝血指标治疗前后比较(表1):患者服药1、4 周及3个月后与服药前比较国际标准化比值(INR)、凝血酶原活动度(PTA)、纤维蛋白原(FIB)、抗凝血酶原Ⅲ(AT3)活性及D-二聚体差异均无统计学意义(P>0.05);服药1、4周及3个月后与服药前比较PT、APTT及血浆凝血酶时间(TT)均差异有统计学意义(P<0.05),且抗凝治疗4周及3个月后与服药1周后比较差异有统计学意义(P<0.05)。
   3.特殊事件:未发生栓塞事件及大出血事件,轻微出血5例,占全部病例的14.7%,分别为皮下出血1例、鼻出血2例、便血2例,减量为110 mg/d之后出血症状改善,测定出血事件发生时的凝血指标,PT(12.8±0.3) s、APTT(59.3±3.6) s、TT(183.3±19.4) s。
   4.各凝血指标对出血风险预测能力比较(图1):APTT增长率曲线下面积0.914,P<0.05,TT增长率曲线下面积0.891,P<0.05,PT增长率曲线下面积0.741,P>0.05,ROC分析提示APTT增长率的诊断准确度较高,对于APTT增长率101.39%的点,正确诊断指数是0.862,为最大,所以可以将101.39%确定为诊断界值。
讨论
   抗凝药物及抗血小板药物多数治疗窗很窄,均有一定程度的出血风险,必须仔细监测,例如华法林,由于易与食物药物发生相互作用而增加了出血风险,但INR为华法林的抗凝强度的监测提供了保障,能够及时调整药物剂量或者使用维生素K中和其抗凝作用从而有效的避免一些出血事件的发生。达比加群酯是口服前体药物,在体内转化为有活性的达比加群,通过抑制凝血酶活性,阻止纤维蛋白原裂解成纤维蛋白,终止后续的凝血级联反应[8]。达比加群酯药代及药效动力学研究表明[9]:服药2 h 后达最大血药浓度高峰,半衰期为12~17 h,起效和失效迅速,因此有学者认为无需对其进行常规监测。但药物半衰期短,停药后迅速失效,患者重新暴露于血栓栓塞风险,若能快速、准确地评估抗凝强度就能避免不必要的停药带来的风险。另外,患者存在不同程度的肾功能损害时也需要根据监测指标来调整药物剂量[10-11]。
   本研究通过服药后与服药前的比较表明NVAF患者服用达比加群酯抗凝治疗时,INR不能发挥抗凝监测作用,而TT在凝血指标中反应最灵敏。其次是APTT,ROC 分析提示APTT 增长率曲线下面积最大,诊断准确性较高,最佳截断点为101.39%,而TT极其灵敏,发生出血时测定的TT指标之间差异较大,限制了其抗凝监测的地位。综上所述,NVAF 患者服用达比加群酯抗凝治疗时,对于抗凝强度的监测推荐APTT,并且服药后APTT 需控制在治疗前对照值的2倍以内。国外多项研究表示[12-14] :校准稀释凝血酶时间(dTT)和蛇静脉酶凝结时间(ECT)是对达比加群酯抗凝强度定量监测的敏感指标,欧洲心律学会(EHRA)2013年对达比加群酯抗凝活性检测建议中[15-16] 亦认为较可靠指标是dTT 和ECT,但是目前这两项指标只能在实验室内进行,尚不满足应用于临床的条件,紧急情况下可在临近服用下次药物前测定APTT,高于正常上限2倍提示高出血风险,本研究与这一结论基本相符。目前在服用达比加群酯期间的一些极端事件处理中,关于凝血指标尚无统一的结论。Kate 等[17] 通过对服用达比加群酯中发生急性脑卒中的患者的研究得出结论,当达比加群的血药浓度<10 ng/ml(对应TT<38 s,或APTT 维持在正常范围时),进行溶栓治疗相对安全。Hapgood 等[18] 研究结果表明,当达比加群酯血药浓度<50 ng/ml时,APTT 正常或接近正常,可安全进行手术,而有些学者认为需TT 及APTT 都恢复正常时才可进行手术。
   综上所述,NVAF患者服用达比加群酯抗凝时,APTT可一定程度上帮助临床医师作出抗凝强度的判断,由于样本量较小,观察时间短,本研究未能发现开始发挥抗凝作用的界值,在这方面仍需要进行更多大规模的研究。(转自:中华心律失常学杂志)
    2016/8/3 23:26:12     访问数:705
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