房颤基质的研究进展

  心房颤动(Atrial brillation,AF)是临床最常见的心律失常,总体人群患病率约为0.4%,房颤常常并发脑卒中、心力衰竭、外周血管栓塞,导致严重的公共健康问题和社会经济负担[4-6]。早年有关心动过速刺激诱发AF的实验[7]中,发现了电重构现象并得出一个重要的结论:房颤维持房颤自身。自此,房颤基质成为研究热点。
一、心肌纤维化与房颤的关系
  临床实践中,具有相同临床特征的房颤病人进行心房电解剖标测时,却出现完全不同的结果。阵发房颤患者反而可能出现更大面积的心房基质异常,这种情况单独用病程、上游疾病严重程度、心房大小、房颤类型等指标来解释,均不能获得满意答案。部分患者处于阵发房颤状态几十年,而另一部分患者则可能首次发病就是持续房颤,用快速性心律失常引起的心肌电学重构并不能解释这些临床现象。简单的用肺静脉触发灶来解释房颤,可能出现病理生理和临床特点的不统一,二尖瓣狭窄患者在没有触发灶的前提下,房颤长时间持续就是一个典型示例。越来越多证据[8,9]表明,即使是没有任何危险因素的所谓特发性房颤患者,房颤发作时心电持续紊乱的解剖基础来自于心肌纤维化。心房纤维化程度逐渐加重的病理改变解释了Framingham心脏研究[10]中,随着左房增大,房颤发生率增加的现象;也解释了心房在不同的纤维化阶段,出现房早、房速到房扑、房颤的病情演变过程;还解释了临床中常见的房颤与病态窦房结共同出现以及右房房扑消融后并不能避免后期房颤发生[11]的原因,这些临床中常见的现象均是由于心房处于不同的纤维化时期而出现的不同表象。
  心肌房细胞间质纤维化会导致细胞间连接出现异常,最终出现电传导的各方向不同步性,进而出现电学传导缓慢或者电位再次进入,从而触发或者维持包括房颤在内的折返性心律失常[12,13]。当心肌间传导缓慢时,折返只需要在极小的空间内即可形成。Kostin等[14]发现,纤维化的心房内仅需要0.6 X 2.6mm的空间即可形成一个折返。Stiles等[16]发现,房颤患者心房内电传导减慢,不应期延长,心房内双极电压降低。Mahnkopf等[17]也通过MRI研究证实了特发房颤患者心房内存在纤维化的直观证据。心房纤维化导致了心房结构重塑,包括心房腔扩大、心房肌间质改变、心房肌细胞超微结构改变三种表现形式。心房纤维化指异常胶原纤维沉积于正常心房肌细胞间质中,即胶原纤维含量在正常心房肌细胞间质中含量比例增高[19]。正常情况下,纤维组织占心房组织含量的2%-4%,心房纤维化定义为胶原纤维组织含量超过心房组织的10%。房颤患者心房纤维化与Ⅰ型胶原基因表达上调有关,与Ⅲ型胶原关系尚不明朗[20]。
二、房颤基质的本质--心房重构
  心房重构通常包括了结构重构与电重构。心房结构重构的特点是心房扩大和组织纤维化。在心房肌功能正常时,心房大小成为房颤维持的关键因素[21]。心房出现纤维化后,纤维组织打断了正常心肌细胞间的电传导,使电传导不连续,局部出现扰动 [22]。心房成纤维细胞与心肌细胞之间互相作用可能导致异常电信号出现 [23],纤维化则是房颤维持关键点,也是预测治疗效果的预测因子之一[24],同时,房颤本身也促进了纤维化形成[25],这也是长程持续房颤患者治疗效果不佳的原因[26]。目前研究[27]已经发现,转化生长因子-β1(Transforming growth factor-beta1,TGF-β1)是导致心肌纤维化的信号级联反应中心,可以引起并放大纤维化信号。TGF-β1的基因表达和合成不但可促进细胞外基质的积聚和心肌纤维化,更重要的是其出现先于细胞外基质的改变[28]。在慢性抑制一氧化氮合成的小鼠模型中,其TGF-β1的mRNA水平上调早于可观察到的心肌间质纤维化[29]。在另一项研究中发现TGF-β1水平高的转基因小鼠心房有明显的纤维化,而同样的小鼠心室却没有表现出纤维化迹象,提示TGF-β1对心房肌的影响不同于心室肌 [30]。综合上述基础研究结果,可以推断TGF-β1在房颤的早期即起作用,并特异性地作用于心房肌细胞,诱发并促进了细胞外纤维基质积聚引起心房纤维化,进而发展为心房结构重构。
  心房电重构的概念最早由Wijffels 等[7]提出,该研究小组通过给正常山羊心房超速起搏2周后发现, 心房有效不应期明显缩短,并由此提出了该概念。目前的研究已经证实,电重构的机制来自于包括:L型Ca离子通道表达降低、乙酰胆碱依赖的K离子通道异常、桥粒分布不均等心肌离子通道、离子泵、离子流等异常所造成。目前研究显示,细胞内钙超载在房颤发病机制中起到关键的作用[19]。心房肌细胞内钙循环主要包括肌质网钙释放、钙回摄、钙储存三个过程。细胞外的 Ca2+ 通过分布于细胞膜上的 L-型钙通道内流,形成钙电流作为诱导信号,诱导肌质网钙贮库中的钙被释放到胞质中,肌质网通过钙泵(Ca2+-ATPase,负责舒张期Ca2+ 回收)、磷酸受纳蛋白(PLB,负责调节钙泵)、兰尼碱受体(RyR2,主要负责收缩期Ca2+释放)、三磷酸肌醇受体(IP3R1,部分负责收缩期 Ca2+ 释放)以及肌集钙蛋白(主要结合 Ca2+)等调节心肌细胞内游离Ca2+浓度,维持细胞内钙稳态以协调高效地完成机械收缩全过程,其中任何一个过程异常都将使心肌细胞内钙稳态遭到破坏[32]。K离子流改变在房颤的电重构中也起到一定作用。内向K离子电流(IK1)是心肌细胞主要的内向背景离子流,决定了静息电位和3相复极水平。内向离子电流对于房颤时折返维持有至关重要的作用[33],房颤时,IK1水平上调[19],使静息电位升高,3相复极延长,导致心肌容易出现电学紊乱。另一个重要的内向整流电流是乙酰胆碱介导的K离子电流(IKACh),该电流使内流的K离子出现空间异质性,缩短心肌动作电位时程[34]。房颤发作时,心动过速和Ca超载导致蛋白激酶C构型改变,使IKACh活化[35],从而使房颤得以维持。
  综上所述,尽管到目前为止,房颤基质准确机制仍不明朗,但探寻基质在房颤发生和维持中的作用并进行早期干预,必将有利于个体化治疗并提高房颤治疗的总体水平。

    2016/7/29 17:27:59     访问数:1147
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