急性冠状动脉综合征的生物标记物:进展与展望

急性冠状动脉综合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)包括ST段抬高型心肌梗死,非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛,是心内科危重急症,死亡、致残及获益的可能皆来源于最早期几个小时的果断处置,因此ACS的早期诊断、危险分层和及时再灌注治疗是救治本病的关键。心肌损伤早期,如只凭借心电图仅可检测出40%-60%的患者,所以如何早期应用敏感性、特异性高的心肌生化标记物进行检测诊断将明显影响ACS患者的处置结果。最初常用的生化标记物包括肌酸磷酸激酶同工酶、肌红蛋白等,但现已证实此类标志物存在特异性相对较差、升高时间晚和诊断窗口时间短等缺陷。最近临床检验出现了新的检测心肌损伤标志物手段:高敏肌钙蛋白(high-sensitivity troponin,hs-cTn)的检测,它可以检测到循环中极低水平的cTn,有更高的灵敏性、特异性及较长的诊断窗口期,目前欧洲心脏病协会( ESC) 及美国心脏病协会( ACC) 指南一致推荐hs-cTn 作为ACS生化标记物诊断的“金标准”,能检测出在常规测定方法中貌似正常的健康人群,为ACS提供了更早且更好危险分层及制定治疗策略的依据。

(一)cTn 的生物学特性

心肌cTn 是心肌细肌丝上的重要收缩调节蛋白,包括有3个亚单位:cTnCcTnT cTnI,细胞损伤时释放至血液循环中。cTnC亚单位与骨骼肌中的TnC有很大的相同性,心肌特异性差,而cTnI cTnT 心肌特异性很高。1987Cummins等首先测定周围血中心肌钙蛋白浓度来诊断AMI。大量研究已表明cTn具有出现时间早、特异性高、诊断窗口时间长等优点,是诊断心肌坏死的金指标,在心肌细胞坏死后3-6h 可检测到,18-24h 达到高峰,持续2 周左右。2007年以后欧洲心脏病协会/美国心脏病学会( ESC /AHA)建议应用生物标志物cTn 来诊断AMI

(二)hs-cTn 检测技术的发展及测定范围

美国临床生化科学院检验医学实践指南中,对急性冠脉综合征的生物标志物检测作了如下规定:1、肌钙蛋白以正常人群的第99 百分位点作为心肌损伤截断值, 高于此值认为有心肌损伤的高风险。2、总变异系数( CV) 要求小于10% 。目前检测心肌肌钙蛋白的方法发展已经历三代。第一代Katus等采用捕获性M7 抗体1B10 为标志过氧化物酶抗体检测,该方法的敏感性较更早的ELISA 法高5 倍,在健康人群中没有检测出阳性结果,心肌损伤界值为0.18 ug/ ml,该方法检测需耗时90 min,对需急诊处理的患者应用明显受限,与对严重骨骼肌损伤病人会产生假阳性。1997Katus等采用更高亲和力的M11.7 抗体检测取代了上一代抗体1B10,界值为0.012 ug/ ml,与骨骼肌损伤没有出现交叉反应,敏感性及特异性进一步提高,时间只要45 min。第三代用电化学发光法检测,即超敏或高敏肌钙蛋白检测。此时由于基因技术的发展,运用重组人基因技术,心肌肌钙蛋白T 的检出率较早期高数十倍,而且基本可以忽略与骨骼肌的交叉反应,分析时间仅需不到 20 min,最大限度满足了临床工作的需要,最低检测阈值可达到0.003 ng/ ml,甚至可在正常人中检测到肌钙蛋白。

(三)hs-cTn 在急性冠状动脉综合征中的应用

1.早期诊断

hs-cTn可明显缩短确诊时间,有利于ACS的早期诊断。Riechlin等检测了4种hs-cTn检测与传统cTn 检测相比较,以ROC曲线下的面积(AUC)表示ACS的诊断效能,发现4种hs-cTn检测方法的AUC0.95-0.96,明显高于传统方法的0.90。对胸痛发作3小时内就诊的患者4种hs-cTn检测方法的AUC0.92-0.94,高于传统方法的0.76。在一项通过试验比较hs-cTncTnTCK-MBAMI病人入院不同时间点的检出阳性率实验中,hs-cTnTAMI患者入院即时检出率就达90%以上,而普通cTnTCK-MB的阳性率分别为70%左右,接诊后单次检测对于心肌梗死的阴性预测值可在95% 以上,只有极早期出现的胸痛可能逃脱检测,现在只需症状出现后3 h 内第二次检测,对于心肌梗死阴性预测的敏感性接近100%,鉴于如此优秀的表现,2011ESChs-cTn在急性胸痛中的检测做了如下推荐:

2.危险分层与预后评估

ACS 包括从早期的UA到晚期的AMI,临床表现和预后变化很大,轻者经积极处置缺血得到改善后,症状消失,而重者可发展为AMI,甚至猝死,因此对ACS 的危险程度做出评估很重要。hs-cTn 不仅有助于诊断,也有助于危险分层。Apple等通过连续检测hs-cTn浓度变化与ACS早期诊断和不良预后关系时发现,短期内hs-cTn浓度变化≥30%(入院即刻与入院4-10小时内的两个时间点之间浓度的改变≥30%)可以明显提高ACS的诊断和危险分层。De Lemos等进行了平均6.4年的队列研究,在随访期间发现全因死亡率随hs-cTn水平的升高而增高,在调整了其他心血管病危险因素后,发现hs-cTn水平是全因死亡率的独立危险因素。ARIC研究也证实随着hs-cTn水平的升高,心血管事件的发生率也随之增加。Weber 等进行的研究发现,升高的hs-cTnT cTnT 均可以作为6 个月内病死率的单变量预测因子,两者之间并无显著差别。然而,在采用超敏C 反应蛋白、脑钠肽、hs-cTn生物标志物作为持续变量,应用多元Cox 回归模型对病死率进行预测时发现,hsc-Tn病死率风险增加显著相关,cTn则失去该作用。以上研究提示我们hs-cTn水平可能作为一项有益的心脏生物学标志物,为致死性心血管事件的发生提供有用的预测信息,有助于早期发现心血管病高风险人群,以便早期进行干预,降低死亡率。

(四) hs-cTn存在的问题

检测手段如此灵敏,甚至在健康人中也可检测到,如何确定正常值的范围便成为棘手的问题。PIVUS 研究纳入1005 例老年健康者,结果显示第99 百分位的cTn 值高度依赖于参考人群的选择。最初的99%的健康的老年人群的阈值为0.044 ng /ml,当剔除既往心血管疾病、左心室肥大、心电图改变及高利钠肽浓度人群后,阈值下降为0.028 ng /mlLogistic 回归分析后,男性性别也独立相关。对于AMI 的诊断,cTn 水平不仅要超过99% 的阈值,而且应连续测定变化。据美国临床生化科学院( NACB) 规定,较基础水平20% 的变化考虑为AMI 的诊断,但这20%为基于并不精确阈值的3倍,由于cTn存在生物学变异,这个阈值仍未完全确定。目前的解决之道是联合其它指标检测,在2011 ESC指南中提出联合应用copeptin hs-cTn 测定可提高急性非ST 段抬高心肌梗死的特异性。目前对于hs-cTn轻度升高而临床无症状患者积极治疗的价值尚未得知,如何将轻度升高患者的妥善分流处于两难境地。因此,大规模研究被提出来针对如何处置这些hs-cTn轻度升高的阳性患者。

(五)其他指标:

ACS 发生的分子机制比较一致认可的有:细胞增殖凋亡、炎症反应、氧化应激、生物力学等。按发病机制的不同,其标志物主要有以下几大类:

反应细胞增殖凋亡的标志物

 Fas / FasL Fas 及其配体( FasL ) 属肿瘤坏死因子( TNF)家族的一种膜蛋白,二者结合,触发心肌细胞内部的凋亡程序,活化caspase-8 caspase-3 蛋白酶,使细胞凋亡和斑块破裂。研究表明Fas / FasL 介导的细胞凋亡在斑块不稳定中发挥重要作用。

反应炎症免疫的标志物

C 反应蛋白,它可以直接与血管内皮细胞或其他细胞相互作用促进血管炎症反应,促进斑块破裂,导致白细胞黏附、血小板激活氧化和血栓形成。血清淀粉酶A、白介素-6和白介素-1及其受体拮抗剂也被认为是反映斑块稳定性的炎症标志物。目前,白介素-6和白介素-1是较有前景的斑块不稳定标志物,但浓度变化快,半衰期较短,费用较高以及缺乏大规模研究证实其实用性未被临床常规应用。

  反应氧化应激的标志物

氧化低密度脂蛋白氧化应激使活性氧增加,通过多种酶联系统氧化低密度脂蛋白是AS 发生发展的中心环节。

  反应生物力学的标志物

基质金属蛋白酶( MMPs) MMPs是斑块破裂的主要因素,近年已成为不稳定斑块研究的热点,尤其是MMP-9。 另外还有影响内皮细胞表达的黏附分子包括:细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子、血小板内皮细胞黏附分子、P E选择素等。

5.2011 ESC新近热点

和肽素(copeptinB型脑钠肽原(NT-proBNP)和肽素是精氨酸加压素原的C末端的一部分,精氨酸加压素(AVP)又称血管加压素,AVP水平上升与心血管疾病显著相关。由于AVP在血清中的半衰期时间短,在体外测定非常困难。而copeptin做为部分活性片段与AVP的变化趋势一致,且具有易保存、易检测等优点,近年来,copeptin在国外的应用较为广泛,copeptin在胸痛后0 ~ 4 h 明显升高且达高峰,有5 ~ 10 h 的半衰期,与肌钙蛋白、NT-proBNP联合检测可提高心血管疾病的诊断率,亦可用于指导危险分层及预后的评估。Khan 等研究发现,AMI 患者的血清copeptin水平与随访病死率呈正相关,推测是由于AMI 后血管加压素系统被激活,血清copeptin水平升高。近来还有研究发现,心肌缺血是NT-proBNP释放的重要刺激因素,NT-proBNP 在胸痛3h 内开始升高,于胸痛后2436h 达到高峰,且与冠状动脉病变程度及心肌坏死面积相关,NT-proBNP水平能反映缺血损伤的范围和严重程度,检测ACS患者血清NT-proBNP水平可为疾病的诊断、治疗和预后判断提供一定依据。

(六) 结论

hs-cTn 的测定对于ACS患者来说其价值优于目前所采用的传统cTn,只有极早期的ACS可能逃脱检测,只需症状出现后3 h 内第二次检测,其阴性预告价值接近100%,随着hs-cTn 应用的增加,非ACS 患者中检测到低水平的cTn 的比例也增加,医师必须对此类患者进行鉴别诊断。鉴于目前检测假阳性问题,对于疑为ACS 患者可应用联合其他生化标记物检测来来提高检出率:如copeptinNT-proBNP从而更好地指导下一步治疗策略。


    2016/7/28 21:15:27     访问数:421
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