从最新证据看比伐芦定在ACS抗凝治疗中的地位

作者:李洋[1] 韩雅玲[1] 
单位:北部战区总医院[1]

急性冠脉综合征(ACS)是内科常见的急危重症,包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)[1, 2]。2015年中国心血管病报告显示,我国心血管病患病率和死亡率仍处于持续上升阶段,目前估计全国有心血管病患者2.9亿,其中心肌梗死患者250万[3]。在所有心血管死亡中,ACS几乎占到了一半。
  ACS发生机理是动脉粥样硬化斑块破裂导致急性血栓形成,或斑块破裂导致内膜损伤诱发血管痉挛、收缩,最终导致血管闭塞;同时凝血系统激活又可促进血栓形成并持续呈高凝状态[4]。因此,抗血栓治疗在ACS的治疗中占据极为重要的地位。大量的研究证明,抗凝和抗血小板药物的联合使用一方面可以降低ACS患者血栓事件的发生率,改善预后;但另一方面,各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命[5-7]。所以,平衡血栓与出血风险是ACS患者抗血栓治疗的重点及难点,尤其在高危患者和某些特殊人群如高龄、肾功能不全等。
  在目前ACS围手术期的基础抗栓治疗中,联合使用阿司匹林及 P2Y12受体拮抗剂的治疗已经达成共识[8-11]。在此基础上,选用何种抗凝药物可以更好地减少ACS血栓事件,同时降低患者出血风险、改善患者预后,成为重要的热点研究内容。普通肝素因其起效快、抗凝效果肯定,一直是血栓栓塞性疾病中抗凝治疗的首选药物。然而,普通肝素治疗也存在一定的局限性,如对凝血酶的抑制作用不完全且不稳定、抗凝效果不可预测、不同个体差异大、需要频繁的实验室监测、有肝素诱导的血小板减少(HIT)及其血栓栓塞症的风险、对血栓内已和纤维蛋白结合的凝血酶无效等[12]。这些缺点可被近年来应用于临床的新型直接凝血酶抑制剂比伐芦定最大程度地克服,其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段,通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用,作用可逆而短暂,且半衰期短,仅有极少量经肾脏排泄,可安全用于肾损害患者[13]。为了更好地了解比伐芦定在ACS抗凝治疗中的作用,本文总结了最近几年相关研究,旨在对比伐芦定做出客观的评价。
一、 比伐芦定治疗ACS的临床试验证据
  
HERO-2研究是2001年由新西兰Green Lane医院White教授牵头,共入选17073例接受链激酶溶栓治疗的STEMI患者,旨在比较联合应用比伐芦定或肝素抗凝的疗效和安全性,其主要终点是30天死亡率,次要终点是96 h再次梗死及出血发生率。研究表明,在使用链激酶溶栓的STEMI患者中,比伐芦定组和普通肝素组主要终点无显著差异,但比伐芦定较肝素降低96 h再次梗死发生率达30%[14]。因此,在接受链激酶溶栓治疗的STEMI患者中,应用比伐芦定是一种比较理想的新的抗凝选择方案。
  ACUITY试验由美国哥伦比亚大学医学中心Gregg W. Stone教授牵头,共入选17个国家13819例高危的非ST段抬高型ACS患者,旨在对比研究比伐芦定与传统的肝素联合血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂(GPI)治疗在高危ACS患者中的疗效和安全性[15]。随机分为3个非盲治疗组:普通肝素或低分子肝素与GPI联用组,比伐芦定与GPI联用组以及单用比伐芦定治疗组,其主要终点包括30天复合缺血终点(包括死亡,心梗及计划外的血运重建)、严重出血事件及净临床不良结果事件(NACE)发生率。30天结果显示[16]:(1)缺血复合终点:肝素+GPI组8%,比伐芦定+GPI组9%(p=0.16 vs. 肝素+GPI组),比伐芦定单用组9%(p=0.45 vs. 肝素+GPI组);(2)严重出血事件发生率:肝素+GPI组7%,比伐芦定+GPI组8%(p=0.32 vs. 肝素+GPI组),比伐芦定单用组4%(p<0.0001 vs. 肝素+GPI组);NACE发生率:肝素+GPI组13%,比伐芦定+GPI组15%(p=0.10 vs. 肝素+GPI组),比伐芦定单用组12%(p=0.057 vs. 肝素+GPI组)。ACUITY试验随访1年显示,复合缺血终点或死亡率在3种抗凝治疗无显著差异[17]。因此,进行早期介入治疗的中高危ACS患者,比伐芦定是普通肝素或依诺肝素与GPI联用的合适替代药物。与肝素+GPI联用或比伐芦定+GPI联用相比,比伐芦定单药治疗可使患者有更为明显的净临床获益。
  HORIZONS-AMI研究是一项针对STEMI患者的大规模、前瞻性、开放、多中心的随机对照研究,由Gregg W. Stone教授牵头。试验入组3602例出现症状≤12h的STEMI患者,经阿司匹林和噻吩吡啶疗法预治疗后随机分组至肝素+GPI组(1802例)或比伐芦定单药组(1800例),紧急血管造影后分为PCI、CABG和药物治疗[18]。试验证明:STEMI患者行PCI术,与肝素+GPI比较,单用比伐芦定能够显著减少30天内的NACE发生率、严重出血事件、心源性死亡和全因死亡[19]。HORIZONS-AMI研究随访1年结果显示[20]:单用比伐芦定较肝素+GPI能显著减少16%的NACE、39%的严重出血事件、31%的全因死亡和43%的心源性死亡事件。随访2年结果显示:主要出血事件降低36%,再次心梗发生率降低25%,心源性死亡率降低41%,全因死亡率降低25%;两组支架内血栓、靶血管重建以及卒中发生率相似。2011年公布的该研究随访3年的结果同样显示出了单用比伐芦定的优势。HORIZONS-AMI研究确立了比伐芦定在直接PCI中的作用[21]
  HORIZONS-AMI 研究结果公布以后,针对 STEMI 的治疗发生了很多改变,比如经桡动脉行 PCI 手术开展数量的增加、新型P2Y12受体拮抗剂的应用增加、以及GPI的应用减少等等。为此,法国Bichat医院Philippe Gabriel Steg教授牵头进行了EUROMAX 研究,旨在评估在当代新的治疗实践中,拟行 PCI 手术的 STEMI 患者转运期间使用比伐芦定是否优于肝素联合或不联合GPI治疗[22]。主要研究终点为非 CABG 相关的死亡或大出血等复合终点事件;次要终点是死亡、再次心肌梗死或非 CABG 相关的大出血等复合终点事件。研究结果显示,比伐芦定与对照组相比,可降低主要终点及次要终点事件风险。比伐芦定还降低大出血事件的发生率。但是,比伐芦定组患者急性支架血栓风险高于对照组。两组患者死亡率以及再次心肌梗死发生率无显著区别[23]。以上结果在各亚组患者中保持一致[24, 25]
  尽管上述众多研究证实了比伐芦定在急诊介入治疗中的有效性和安全性,但是2014年4月英国利物浦心胸医院Adeel Shahzad教授等发表的HEAT-PPCI研究结果却对此提出质疑。该研究是一项单中心开放性研究,入选1829例STEMI接受直接PCI的患者,并将其随机分为肝素治疗组和比伐芦定治疗组,两组均在有指征患者中紧急联用GPI,主要疗效和安全终点分别为术后28天严重不良心血管事件(MACE,包括全因死亡、脑血管事件、再发心梗、计划外靶病变血运重建)和严重出血。研究结果表明[26]:比伐芦定组发生主要终点事件77例,肝素组49例。比伐芦定组MACE发生率显著高于肝素组,两组主要安全性终点严重出血发生率无显著差异;比伐芦定组支架内血栓(包括BARC定义确诊及高度疑诊者)发生率高于肝素组。但是由于该研究为单中心研究,所有的不良事件未经过独立第三方判定,术中ACT数值显著低于其他相关研究,以及且后获取知情同意的做法引发了很大争议。
  在比伐芦定相关众多研究中,也不乏来自中国研究者的声音。发表于2015年JAMA的中国AMI患者急诊PCI围术期应用国产比伐芦定的疗效及安全性(BRIGHT)研究,共有国内82家中心参加,自2012年8月至2013年6月该研究共入选2194例拟行急诊PCI的AMI患者,术中随机接受国产比伐芦定、普通肝素或普通肝素联合替罗非班三种不同的抗凝治疗方案,观察并比较术后30天及1年时各组患者的疗效终点及安全终点,主要结果为[27]:(1)该研究充分反映出中国AMI治疗和急诊PCI临床实践的特点:桡动脉穿刺入路应用比例接近80%;血栓抽吸接近26%;接受急诊PCI治疗患者接近97%,其中置入药物洗脱支架者超过99%;抗血小板药物均为氯吡格雷(替格瑞洛尚未在中国上市),充分反映出中国AMI急诊介入治疗的实际情况。(2)比伐芦定组患者术后30天NACE发生率(包括全因死亡、再梗死、急诊靶血管重建、卒中和任何出血)显著优于其他两组。(3)30天严重不良心脑血管事件发生率三组间无显著差异。(4)与单独应用肝素、肝素联合替罗非班相比,单独应用比伐芦定组患者整体出血事件分别减少46%和66%,3组术后30天支架内血栓和急性支架内血栓发生率无显著差异;1年随访结果与此相似。(5)比伐芦定组患者PCI术中一次给药的ACT达标率更高,ACT时间更接近理想抗凝状态。(6)亚组分析显示,STEMI亚组分析结果与全组分析结果相一致;出血中高危亚组患者(女性、eGFR≤60 ml/min、CRUSADE评分>30分)可从比伐芦定治疗中得到更多获益。
  已有大量研究证实,PCI前常规给予负荷剂量氯吡格雷预处理后的起效时间与其负荷剂量有关,300 mg负荷剂量的氯吡格雷应用后6-24 h起效,600 mg负荷剂量应用后2-6 h起效[28]。特别值得一提的是,近年研究发现,在STEMI情况下,即使应用新型强效P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛或普拉格雷的负荷剂量,也需要至少6 h后才能起效[29]。比伐芦定的半衰期只有25 min,已有研究证明,停用比伐芦定后15 min其血药浓度已下降至有效血药浓度的70%左右,停药后120 min其血药浓度仅为有效血药浓度的11%,远远达不到有效的抗栓作用。而完成急诊PCI的时间通常不超过1 h,这就意味着,如果术后立即停用比伐芦定,此时绝大多数患者体内的P2Y12受体拮抗剂尚未发挥作用,存在长达2-4 h缺乏有效抗栓药物浓度的“空白期”(此期间可能仅有阿司匹林在起作用),而这个时间段内正是急诊PCI后急性支架内血栓形成的高峰期。
  BRIGHT研究在国际上首次创新性的提出PCI术后延长应用高剂量比伐芦定(1.75mg/kg/h,中位数时间180 min)的治疗策略,证实了这种治疗方法可以有效降低急诊PCI后急性支架内血栓的发生率(24 h血栓发生率0.3%,30 d发生率0.6%,与肝素组及肝素+GPI组相比无显著差异);并且,在比伐芦定累计剂量增加的情况下,继续保持了其在减少出血、不易发生血小板减少症方面的优势。哈佛大学医学院David P. Faxon和Matthew A. Cavender教授在JAMA杂志发表同期述评:BRIGHT研究的贡献在于,为延长比伐芦定给药时间的临床价值提供了确实的证据,延长应用比伐芦定可以安全有效地减少支架内血栓;使每位患者都能获得最优的个体化抗栓效果是抗栓治疗的最终目标,为实现这一目标,需要更多的类似BRIGHT一样的研究![30]
  
2015年发表于《新英格兰医学杂志》的MATRIX研究旨在评价比伐芦定在接受PCI的ACS患者中的安全性和有效性,此研究由瑞士伯尔尼大学医院Valgimigli教授牵头,共纳入7213例接受PCI的ACS患者,随机接受比伐芦定或普通肝素治疗,比伐芦定组进一步随机分为术后延长注射组和非延长注射组[31]。主要终点是30天MACE(死亡、心肌梗死或卒中的联合终点)和NACE(主要出血和MACE)。结果显示,比伐芦定组患者心性死亡和出血发生率显著低于普通肝素组,但术后延长组患者和非延长组终点事件发生率无显著性差异[32]。值得注意的是,PCI术后延长应用比伐芦定组中并未按比伐芦定使用剂量进行随机分组,仅有618例患者继续使用PCI术中比伐芦定的剂量(1.75 mg/kg/h),而绝大多数患者(1062例)应用的是低剂量比伐芦定(0.25 mg/kg/h)。根据其试验数据显示,PCI术后延长应用低剂量比伐芦定组MACE和NACE发生率显著高于高剂量比伐芦定组。
  综合目前发表的相关文献,包括BRIGHT研究中全部比伐芦定组(术后均应用了高剂量持续静滴)以及EuroMax和MATRIX研究中比伐芦定高剂量亚组患者的资料,共有1597例患者PCI后延长应用了高剂量比伐芦定,对这些患者的资料进行汇总分析显示:术后持续应用高剂量比伐芦定的患者与单独应用肝素或肝素±GPI的患者相比,急性支架内血栓发生风险并未增加,发生率仅为0.2%-0.4%。在国内88家医院进行的真实世界回顾性研究(2013.07-2015.10),共入选3271例稳定性冠心病及ACS患者(ACS患者占94.3%),其中692例STEMI患者PCI术后延长应用高剂量比伐芦定均无支架内血栓发生。由上述资料可以看出,目前发表的包括BRIGHT研究在内的所有相关资料都一致显示, PCI后延长高剂量比伐芦定输注,能够有效弥补急诊PCI术后早期P2Y12受体拮抗剂尚未完全起效的“抗栓药物空窗期”,从而避免了比伐芦定在既往研究中增高支架血栓的弊端。
二、 比伐芦定在临床实际中的应用
  
虽然比伐芦定的临床药效存在一定争议,但是越来越多的临床指南将比伐芦定纳入其中却是不争的事实。2012年中国非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南指出,准备行PCI的非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者,建议开始选择依诺肝素或普通肝素(IA类推荐)、比伐芦定或磺达肝葵钠(IA类推荐)。对准备行紧急或早期PCI的患者(特别当出血高风险时),推荐比伐芦定替代肝素合用GPI(IB类推荐)[33]。2013年ACCF/AHA PCI指南建议无论是否应用普通肝素,比伐芦定都可用于PCI抗凝(IB类推荐);同时指出,HIT或存在HIT高风险的患者主张应用比伐芦定替代普通肝素(IIa类推荐)[34]。在2013年ACCF/AHA STEMI指南中建议,相比肝素联合GPI治疗,比伐芦定应当优先用于出血高危患者(IIa类推荐)。这些均说明在非高危患者的PCI术中,比伐芦定可替代普通肝素和GPI的联合运用。2014年欧洲心血运重建指南建议,稳定心绞痛和非ST段抬高急性冠脉综合症患者PCI术中首选比伐芦定(I类推荐),但由于受到HEAT-PPCI研究结论的影响,将比伐芦定在STEMI患者术中抗凝的推荐等级降为IIa[10]。2015年欧洲非ST段抬高急性冠脉综合症指南建议比伐芦定(一次性静脉注射0.75 mg/kg,随后1.75 mg/kg/h维持至术后4 h)作为PCI术中普通肝素合用GPI的替代治疗(IA类推荐)[35]。2016年中国PCI指南重新修订时,特别注重中国本土临床研究的循证证据,指出对于非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者,PCI术中使用比伐芦定(一次性静脉注射0.75 mg/kg,随后1.75 mg/kg/h维持至术后4 h)作为普通肝素合用GPI的替代治疗(IA类推荐);对于STEMI患者,PCI术中使用比伐芦定(一次性静脉注射0.75 mg/kg,随后1.75 mg/kg/h维持至术后4 h)(IA类推荐),这是国内外指南首次将比伐芦定在STEMI患者中的推荐级别升到IA类[9]
  比伐芦定作为一种新型抗凝药物,相比肝素而言,起效快,抗凝效果可预测,停药后作用持续时间短,且没有HIT风险,出血风险低、具有较好的安全性。综合以上临床研究的结果,对于各类ACS患者行PCI过程中,比伐芦定抗凝效果均不劣于肝素,而且出血风险更低,同时在高危出血风险的患者(包括:高龄、女性、低体重、肾功能不全)中有很好的安全性,不会出现血小板减少的副作用。部分相关研究中STEMI患者应用比伐芦定后急性支架内血栓发生风险的增加,并不是比伐芦定本身存在的问题,而是比伐芦定术后应用不足导致的问题。因此,了解抗血小板药物和抗凝药物的药代学、药动学以及他们之间的相互作用的衔接关系,对于合理制定急性心肌梗死接受急诊PCI患者的抗凝治疗方案是至关重要的。每一种新兴治疗药物从出现到广泛临床应用都必然伴随诸多争议,但随着临床研究的深入,相信比伐芦定在ACS介入治疗领域的运用前景会愈加广阔。


    2016/7/28 20:33:44     访问数:1490
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