风湿性心脏病研究进展

  风湿性心脏病(Rheumatic Heart Disease ,RHD)是由于风湿热( Rheumatic Fever,RF)活动,累及心脏瓣膜而造成的心脏瓣膜病变,全球每年因风湿性心脏病死亡人数约有233,000-294,000,且在亚洲国家其死亡率明显高于全球死亡率水平。在发展中国家,风湿性心脏病是引起儿童和青少年心血管疾病死亡的主要原因,而在我国南部关于心脏瓣膜疾病的五年流行病学调查也同样表明风湿性心脏病发病率仍然较高。本文将从其发病机制、蛋白质组学研究、治疗等几个方面的研究和进展进行简述。
一、发病机制
1、链球菌感染

  普遍认为A族乙型溶血性链球菌成分和人体心脏组织间的分子模拟机制是导致风湿性心脏炎及风湿性心脏病发生的主要原因。Cunningham MW研究组发现M蛋白是链球菌最重要的抗原,它与人体γ-螺旋卷曲结构的蛋白如心肌肌球蛋白、原肌球蛋白、角蛋白、层粘连蛋白、波形蛋白等具有同源性。当链球菌感染后引起免疫反应,T细胞或B细胞在识别自身抗原和致病抗原的过程中,引起心脏自体交叉抗原抗体反应发生,而且自身抗体炎性细胞因子与心瓣膜内皮细胞反应, 内皮细胞被激活,粘附分子如血管细胞粘附分子、细胞间粘附分子增多,瓣膜组织白细胞迁移增加,肉芽肿形成,最终致使RHD的发生。Tandon R认为目前还没有足够的证据表明人体γ-螺旋卷曲结构的蛋白与风湿热及风湿性心脏病的发生有直接的关系,原因在于:肌球蛋白、原肌球蛋白均位于细胞内,相对不可能作为自身抗原,并且它们很少或是基本不出现于心脏瓣膜,而瓣膜是自身免疫损伤主要的靶器官。他们认为链球菌M蛋白与内皮下基底膜胶原蛋白Ⅳ型CB3区域结合,之后自身抗体对胶原蛋白反应,最终导致RHD发生。
2、病毒感染
  早在1960年,George Burch等通过研究发现猕猴经柯萨奇B病毒感染后出现与急性期风湿热相似的二尖瓣瓣膜损伤,20年后Wedum等以及之后的Peter Rowe也致力于病毒感染相关风心病,提出了麻疹病毒在风湿性心脏病发生过程中的重要角色,无论是单独或是协同作用。
3、遗传易感性
  随着人类基因组学的快速发展,研究发现各类基因多态性与RHD遗传易感性密切相关。近来研究表明与适应性免疫相关的人类白细胞抗原(HLA-II)基因上多个基因突变可能引起HLA-II类分子功能性改变,促进T细胞识别外源性抗原肽如链球菌肽类,影响一系列自身免疫反应最终加速RHD的发生。与固有免疫相关的TOLL样受体,如TLR5、TLR2、TLR8,其基因多态性均可能与中国汉族人RHD的易感性相关,通过与人心肌肌球蛋白相结合而激活单核细胞释放促炎细胞因子,诱发心肌自身免疫反应。此外,细胞因子相关的基因多态性与RHD易感性也有深入研究,如TNF-α启动子区域的TNF-α(-308A)、转化生长因子-β1(Transforming growth factor -β1)、白细胞介素-10(IL-10)等与瓣膜炎症发展、纤维化、瓣膜损伤有较为直接的关系。
三、蛋白质组学研究风湿性心脏病中的应用
  蛋白质组学研究旨在从细胞或物体的整体蛋白水平进行阐明生物体全部蛋白质的表达和功能模式,是研究基因组学转录和翻译后的表达谱。近年来,蛋白质组学在风心病的发病机理、发生发展相关的特异生物标记物、疾病早期的诊断和鉴别等研究均有较大的进展。
  2008年,Fae, K. C等用2-DE(双向凝胶电泳)联合质谱研究发现,慢性期风湿性心脏病病人瓣膜组织PDIA3, HSPA5, vimentin蛋白发生改变,RHD病人外周血和心脏来源的增殖T淋巴细胞能够识别此类抗原,并且证明它们的改变与RF/RHD病人T细胞介导的自身免疫反应所致的瓣膜损伤密切相关。之后郑大为等同样利用2-DE发现与二尖瓣脱垂患者相比,RHD病人左室心肌有39个蛋白质点改变,其中有热休克蛋白60 (HSP 60), 结蛋白(desmin), PDZ and LIM domain protein 1, α-1蛋白酶体(proteasome subunit alpha type-1)4种蛋白上调明显,原肌球蛋白α-1(tropomyosinα-1), 苹果酸酶(malate dehydrogenase),BC1分子伴侣(chaperone activity of bc1 complex homolog)三种蛋白下调明显,其中热休克蛋白60被推断将会是RHD诊断的潜在特异性标志物。另外,不少研究表明转化生长因子-β1(TGF)、ET-1、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、IL-10等前炎症细胞因子在RHD病人二尖瓣上过表达。Gao, G等用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI/TOF MS)首次分析正常人与退行性瓣膜疾病、风湿性瓣膜疾病发现血浆中有意义的生物标记物血清铁传递蛋白(serotransferrin),alpha-1-antichymotrypsin,玻连蛋白- a(vitronectin- a)的改变。曾志羽等通过建立急性期RHD动物模型获取急性期炎性改变的二尖瓣瓣膜,并首次利用iTRAQ标记2DLC-MS/MS技术获得RHD发展过程中急性期差异蛋白谱,共有395种差异表达蛋白176种表达上调、119种表达下调,其中GAPDH, CD9, myosin, collagen,RAC1表达改变明显,它们将为RHD的研究特别是早期诊断提够较好的理论依据。
四、治疗
  青霉素是急性RF和RHD治疗的基石,它以价格低廉、应用安全被广泛应用。水杨酸制剂、类固醇类激素、免疫球蛋白均不能改善RF/RHD预后,除了抗生素以外,很少有研究表明药物能够减缓疾病的进展。每日80-100mg/kg的阿司匹林只改善患者症状,对于瓣膜病的预防作用不大。最近的一项荟萃分析也表明类固醇类激素或者免疫球蛋白不能降低急性风湿热病人发展为心肌炎的风险。此外,也有一些关于RHD治疗的新药研究,其中他汀类药物以它调脂、稳定斑块、抗炎及氧化应激保护等作用被有望成为RHD治疗的重要方向。研究报道他汀类治疗减缓主动脉瓣钙化,但是前瞻性的研究却尚未确定。另一项回顾性的研究也表明他汀类能够降低二尖瓣口梯度及血流速度。但是,他汀类药物对RHD病人的保护性作用还需要更多的前瞻性研究予以证明。目前仍然没有可以利用的疫苗来预防RF/RHD的发生,因此无论是针对风湿热或是风湿性心脏炎活动,二级预防显得尤为重要,由于RHD并发症如心力衰竭、房颤、血栓栓塞事件、感染性心内膜炎的发生,目前没有较好的特殊治疗方法。当患者出现心衰症状时,β受体阻滞剂、ACEI类制剂、利尿剂对于改善心功能均有一定的疗效。而对于合并有房颤患者,应在控制心率、条件允许情况下尽量给予抗凝治疗防止血栓形成。在非洲国家,RHD是引起感染性心内膜炎的主要因素,而在北美和欧洲国家指南提示通过加强抗生素预防来减少心功能紊乱防止心内膜感染发生,但是在发展中国家是否适用却未见报道。对于出现症状的严重瓣膜病患者介入治疗是必需要考虑的治疗方式。经皮二尖瓣球囊扩张术(Percutaneous Balloon Mitral Valvuloplasty,PBMV) 对于风心二狭仍然是较为有效的介入治疗方式,能够改善临床预后。对于严重的二尖瓣狭窄患者如合并有瓣膜钙化或其它瓣膜病变的患者,治疗方式的选择需要谨慎根据评分及自身条件来决定是否手术及手术方式,此时PBMV术应当作为次要选择。而瓣膜置换术作为外科手术的金标准具有各方面的优势,但对于儿童或是青少年而言,机器或生物瓣膜的植入将会需要长期或是终身抗凝,并常年有栓塞或是出血风险。此类病人,瓣膜修复术以其保护左室功能、提高生存率、降低发病率不失为一种好的选择。
五、展望
  风湿性心脏病是一种严重危害人类健康的疾病,它应当得到人们的重视,并给予恰当合理及时的预防和治疗。虽然现在的研究有从致病机制,基因遗传学,蛋白质组学,改善治疗方法等各方面进行,但是进展却不满意,更多的研究需要进行并从根本上改善风湿性心脏病现状,为全世界患者带来福音。
    2016/7/17 17:12:47     访问数:2488
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