光学相干断层成像对冠状动脉支架内新生动脉粥样硬化的评估

一、冠状动脉支架后再狭窄发生机制的再认识
   经皮冠状动脉支架植入术(percutaneous coronary intervention,PCI)已经成为治疗冠心病的常规手段。支架植入后可以即刻消除冠状动脉管腔狭窄,恢复血流通畅,但支架术后再狭窄以及晚期支架内血栓形成依然是临床所关注和亟须解决的严峻问题。最近一系列的临床研究发现,支架内存在的新生动脉粥样硬化斑块与支架内再狭窄和极晚期支架内血栓形成密切相关,从而导致不良心血管事件的发生。新生动脉粥样硬化一词最早出现于2010 年,Kang 等[1]通过血管内超声(intravenous ultrasound,IVUS)观察药物涂层支架(Drug-eluting stent, DES)及金属裸支架(Bare metal stent, BMS)植入后新生内膜增殖的研究发现,在内膜增殖最重的地方,钙化及坏死的成分较大;同时,支架植入时间越长,新生内膜中坏死及钙化的成分越多,并以此推断支架植入后发生了新生动脉粥样硬化。随后, Nakazawa 等[2]进行的尸检研究更进一步将新生动脉粥样硬化定义为具有或不具有坏死核心的新生内膜内富含脂质的泡沫巨噬细胞。
二、新生动脉粥样硬化组织病理学特征
   组织病理学研究表明,DES与BMS植入后的新生内膜增生的组织成分具有相似性:即由增生的平滑肌细胞和富含蛋白多糖的胞外基质组成。(图1)。慢性炎症和/或内皮功能不完整所诱导得BMS和DES内部新生动脉粥样硬化形成,可能是晚期支架再狭窄或支架内血栓形成的重要机制。Inoue等[3]通过对19例植入Palmaz-Schatz冠脉支架的非心脏疾病死亡患者的尸检样本进行组织学研究发现,金属异物持续性诱导的局部炎症反应可能加剧支架内新生动脉粥样硬化的进展。Hasegawa等[14]对14例植入BMS5年后再狭窄病变进行分析后发现,其支架内均有新生动脉粥样硬化的发生,其中4例出现支架内血栓,其支架内内膜新生组织形态与自身冠状动脉不稳定斑块类似。Nakazawa 等[2]则通过对299 例尸检病例(197个BMS 和209个DES)进行分析后发现,无论BMS还是DES,新生动脉粥样硬化均是不断进展的,与BMS相比,DES 的新生动脉粥样硬化发生率更高,生时间更早,且更具有不稳定性。值得注意的是,Otsuka 等[5]研究发现,即使第二代DES 植入后也会发生新生动脉粥样硬化,其发生率约为30%,与第一代DES 相比并无明显差异。由此说明,第二代DES的植入仍无法有效避免新生动脉粥样硬化的发生。
三、支架内新生动脉粥样硬化的发生机制和危险因素
   脂质聚集和慢性炎性反应是冠脉内动脉粥样硬化发生、发展的主要因素[6],而新生动脉粥样硬化的形成过程是否与冠脉内原发斑块的形成类似,目前尚不明确。Virmani等[2]的多元回归分析表明:低龄、支架植入时间久、雷帕霉素药物洗脱支架或紫杉醇药物洗脱支架、支架小梁下存在不稳定斑块是新生动脉粥样硬化形成的独立预测因素。进一步分析发现,BMS和DES发生新生动脉粥样硬化的机制可能不尽相同。BMS可能主要是由于低剪切力作用导致内皮通透性增强,使脂质和单核细胞易于进入内膜下,进而促进斑块形成。此外,BMS中裸露的支架金属小梁所导致的炎性反应也可能是促进支架内新生斑块形成的重要因素。DES植入后新生动脉粥样硬化的发生可能主要与聚合物涂层诱导的炎症反应相关。另外,抗平滑肌增殖药物也引起内皮愈合延迟和功能不全[8],诱发单核细胞粘附,进而导致动脉粥样硬化的发生。从理论上分析,与冠脉内原斑块形成不同,新生动脉粥样硬化是在支架植入基础上形成,除了脂质的影响,支架本身(如药物支架的聚合物等)引起的炎症可能加剧了新生动脉粥样硬化的形成,这一观点从理论上阐述了支架内新生动脉粥样硬化与冠脉内斑块形成机制的不同,但其准确性还尚需进一步的研究证实。近日一项涵盖88例DES植入术后患者临床研究发现,冠脉原位斑块进展多伴随DES术后新生动脉粥样硬化发展,这表明支架内新生动脉粥样硬化可能与原位动脉粥样硬化形成存在相同的病理生理过程[9]。
新生动脉粥样硬化形成的预测因素尚不清楚。Yonetsu 等[10]对151例冠脉支架植入术后患者(共植入支架179枚)进行多变量分析后发现,支架年龄≥48个月、各种亚型的DES支架、吸烟、慢性肾脏疾病均为新生动脉粥样硬化形成的独立预测因子。Lee 等[11]对心血管危险因素进行校正后发现,慢性肾脏病、低密度胆固醇>90 mg/dl及支架年龄是新生动脉粥样硬化形成的独立预测因子,与DES的类型无关。
四、光学相干断层成像(OCT)对新生动脉粥样硬化的评估与研究进展
   光学相干断层成像(Optical coherence tomography, OCT)是一种在体的血管内光学检查手段,由于其分辨率高达10~15μm,因而又被称为“光学活检”。应用OCT可以观察到支架内的内膜增殖、血栓形成、脂核形成,并可以检测巨噬细胞的浸润等细节,在细节表现方面优于血管内超声及其他影像学手段。在新生动脉粥样硬化的血管内影像分析证据中,OCT相关的研究越来越多,其目前被认为是最有效的新生动脉粥样硬化在体影像研究工具。新生动脉粥样硬化在OCT上表现为类似于原位斑块的影像学特征(见图2)。在晚期BMS随访中,OCT可发现大量脂质沉积在内膜并形成脂质富含斑块[12]。Takano等[13]的研究表明,植入BMS超过5年的患者新生动脉粥样硬化的发生率(90.7%)显著高于植入BMS时间小于1年的患者(17.9%)。Kang等[14]研究发现,再狭窄支架内新生动脉粥样硬化发生率非常高,并可导致管腔进一步变窄,甚至内膜破裂。Amabile等[15]在对2139例急性冠脉综合征患者进行随访后发现, 20例明确的极晚期血栓病例中有10例(50%)由新生动脉粥样硬化引起。Kang等[16]对极晚期血栓进行OCT检查后发现, 70%的极晚期血栓形成由支架新生动脉粥样硬化破裂引起。不稳定型心绞痛患者表现出薄帽纤维粥样斑块样新生内膜,新生内膜破裂及血栓形成风险比稳定型心绞痛患者更高。Tian 等[17]研究显示,新生动脉粥样硬化多发生于支架两端,二较少发生于支架中间,且其发生过程中常常伴有新生内膜微血管的形成,同时,邻近斑块脂质含量越高,其新生动脉粥样硬化的风险越高。Vergallo 等[18]的研究显示,支架植入后新生内膜增生程度与新生内膜脂质积累呈正相关,支架内新生内膜越厚,新生内膜脂质负荷越严重,DES 的脂质积累多少与新生内膜增生程度呈正相关,且这种关联与支架类型及支架植入时间无关。新生内膜肥厚和新生动脉粥样硬化的发生可能有着类似的机制,即涉及慢性炎症、内皮功能障碍及促炎细胞因子的参与,而BMS 内广泛的新生内膜肥厚则可能进一步放大支架内血流动力学紊乱,主要表现为新生内膜进一步增生,最终导致新生动脉粥样硬化改变。与BMS相比,支架内皮化所诱导的炎症刺激促使新生内膜生长和脂质沉积于内皮下间隙,进而导致早期的新生动脉粥样硬化形成。近期,Tian 等[17]利用OCT方法报道了关于第二代DES 植入后新生动脉粥样硬化 的发生率(25.6%),该结果与第二代DES的病理学研究结果相似。Gao等[19]观察了115 例患者中123 处新生动脉粥样硬化斑块形态特征,发现尽管糖尿病患者新生动脉粥样硬化发生比例与非糖尿病患者相比无显著差异,但斑块内血管新生是糖尿病新生冠状动脉粥样硬化的重要特征,并表明血糖控制不良患者其新生斑块易损性显著增加。
五、OCT检测新生动脉粥样硬化的临床意义
   1. 新生动脉粥样硬化与晚期、极晚期支架内血栓
   支架内血栓依据支架植入后发生的时间分为急性期(0~24 h)、亚急性期(24 h~30 d),晚期(30 d~1 年)和极晚期(>1 年)[20]。早期(急性期与亚急性期)支架内血栓的2年死亡率为20%,晚期与极晚期支架内血栓死亡率是10%[21]。血管内成像促进了人们对支架内血栓形成潜在机制的认识。IVUS研究显示,早期支架血栓形成与支架膨胀不全及支架易位有关,从而解释了不同支架类型早期血栓发生率相似的原因[22],LST、VLST 与支架异位和内皮延迟愈合有关,而新生动脉粥样硬化破裂是晚期支架内血栓(LST)、极晚期支架内血栓(VLST) 形成的新的重要机制。虽然极晚期支架内血栓形成的发生率并不高,但却会带来严重的临床后果,需引起高度重视。研究显示,极晚期支架内血栓形成(>1年)在BMS的年发生率为0.1%,而DES则为0.3%-0.6%,但是与之相关的病死率却为45%[23]。虽然极晚期支架内血栓形成的发生率并不高,但因其有较高的病死率,因此极晚期支架内血栓形成的问题也日益为学者所关注。
   支架内新生动脉粥样硬化与极晚期支架内血栓形成的发生密切相关。病理研究显示,BMS植入3年后发生的血栓多由支架内新生动脉粥样硬化斑块破裂所致。Yamaji等[24]发现,在植入BMS后发生极晚期支架内血栓形成的患者中,3l%的病变有新生动脉粥样硬化。Takano[25]应用OCT对BMS植入5年后血管内膜的改变进行观察,发现新生动脉粥样硬化的发生率为67%,而极晚期支架内血栓形成的发生率为52%。虚拟组织学血管内超声研究表明,43.5%的DES极晚期支架内血栓形成由于支架内新生动脉粥样硬化斑块破裂引起,而BMS则100%由支架内新生动脉粥样硬化斑块破裂所引起[26]。
   2. 新生动脉粥样硬化与支架内再狭窄
   OCT观察显示,支架内新生动脉粥样硬化在支架内再狭窄中出现的频率较高。通过对50例支架内再狭窄病变的分析发现,在支架内再狭窄病变中,薄帽纤维粥样斑块样内膜的发生率为52%,内膜破裂的发生率为58%[14]。Yokoyama等[27]应用血管镜研究显示,BMS植入后黄色斑块的管腔狭窄率高于非黄色斑块(18.4%比3.6%,P=0.011);在支架置人晚期(I>4年),早期(6~12个月)的白色内膜多转化为黄色斑块。而Takano等[25]应用OCT对BMS植入早期(<6个月,20例)和植入晚期(I>5年,2l例)内膜增殖情况的研究显示,支架植入后早期狭窄多发生于支架植入的最初6个月,在支架植入后6个月至3年为中间衰退期,而晚期的狭窄发生于支架置人4年以后。虽然支架内再狭窄在BMS置人后6-9个月已经达到顶峰,但是晚期支架内再狭窄的组织结构特征与早期支架内再狭窄的结构特征并不相同。早期狭窄与中间衰退期的发生与细胞的增殖和内膜的重构有关。晚期内膜有较高的内膜异质性,晚期支架内再狭窄的组织结构与典型的动脉粥样硬化斑块结构极其相似,这种支架内新生动脉粥样硬化斑块使得管腔严重狭窄,并会在破裂后导致极晚期血栓的发生。
   3. 支架内新生动脉粥样硬化与围手术期心肌损伤:
   对于既往冠脉支架植入患者,支架内新生内膜病变的OCT形态学特征亦可预测围术期远端栓塞及心肌损伤。与SAP患者相比,ACS患者更易出现支架内不稳定斑块的OCT表现,包括新生动脉粥样硬化、TCFA或新生内膜斑块破裂。对125例支架内再狭窄患者PCI术前行OCT检查显示[28],支架内存在新生动脉粥样硬化的患者更易出现PCI术后CK-MB升高(34.2% vs 8.0%,P<0.001),这一围手术期心肌损伤的发生率与原发冠脉粥样硬化病变相似。与CK-MB正常的患者相比,发生术后CK-MB升高者,其支架内新生动脉粥样硬化的最大长轴长度[8.8mm(1.5-10.4)vs 0.0mm(0.0-1.0), P<0.001]及最小管腔截面处TCFA发生率显著增高(55.0% vs 1.9%, P<0.001)。此外,多元回归分析结果表明,新生动脉粥样硬化节段最大长轴和TCFA是支架内再狭窄PCI术后CK-MB升高的独立预测因子。以上研究结果表明,对支架内再狭窄病变的新生动脉粥样硬化的形态学评估可对PCI围手术期心肌损伤进行早期预测。
六、OCT检测支架内新生动脉粥样硬化的局限性
   就现阶段而言,OCT发现的支架内新生动脉粥样硬化的结果与病理学研究数据尚不能完全吻合,其检出率往往要高于病理学检出率。产生此种现象的原因可能有以下几方面:(1)OCT难以对支架内新生斑块与原有支架外斑块精确区分。在原有动脉粥样硬化病变处植入支架后,支架杆会穿人原有脂质核心,而被OCT识别为新生的动脉粥样硬化。(2)由于OCT的穿透能力不足,导致OCT图像上有大片边界弥漫的暗带,难以与脂质核心的图像区分。(3)OCT难以区分巨噬细胞的堆积与脂质核心,大量巨噬细胞的堆积会被OCT识别为脂质斑块。(4)不同研究中心应用OCT研究支架内新生动脉粥样硬化得出的发生率也不尽相同。主要是因为病例的人选标准不同,患者选择的非随机化和其他混杂变量等影响因素使得支架内新生动脉粥样硬化的发生率和临床事件发生率之间有偏差。因此,仍需要进行大规模的临床观察和实验研究。

参考文献
1. Kang SJ,Mintz GS,Park DW,et a1.Tissue characterization of in-stent neointima using intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Am J Cardiol. 2010; 106: 156l-1565.
2. Nakazawa G,Otsuka F, Nakano M, et a1.The pathology of neoatherosclerosis in human coronary implants bare·metal and drug-eluting stents.J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 1314-1322.
3. Inoue K, Abe K, Ando K, et al. Pathological analysis of long-term intracoronary Palmaz-Schatz stenting: Is its efficacy permanent? Cardiovasc Pathol. 2004; 13: 109-115.
4. Hasegawa K, Tamai H, Kyo E, et al. Histopathological findings of new in-stent lesions developed beyond five years. Catheter Cardiovasc Interv. 2006; 68: 554-558.
5. Otsuka F,Vorpahl M,Nakano M,et al. Pathology of second generation everolimus-eluting stents versus first-generation sirolimus-and paclitaxel-eluting stents in humans. Circulation. 2014; 129: 211-223.
6. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011; 473: 317-325.
7. Papafaklis MI, Bourantas CV, Theodorakis PE, et al. The effect of shear stress on neointimal response following sirolimus- and paclitaxel-eluting stent implantation compared with bare-metal stents in humans. JACC Cardiovasc Interv. 2010; 3: 1181-1189.
8. Räber L, Serruys PW. Late vascular response following drug-eluting stent implantation. JACC Cardiovasc Interv. 2011; 4: 1075-1078.
9. Taniwaki M, Windecker S, Zaugg S, et al. The association between in-stent neoatherosclerosis and native coronary artery disease progression: a long-term angiographic and optical coherence tomography cohort study. Eur Heart J. 2015; 36: 2167-2176.
10. Yonetsu T,Kato K,Kim S J,et al. Predictors for neoatherosclerosis: a retrospective observational study from the optical coherence tomography registry. Circ Cardiovasc Imaging. 2012; 5: 660-666.
11. Lee SY, Hur SH, Lee SG, et al. Optical coherence tomographic observation of in-stent neoatherosclerosis in lesions with more than 50% neointimal area stenosis after second-generation drug-eluting stent implantation. Circ Cardiovasc Interv. 2015; 8: e001878.
12. Hou J, Qi H, Zhang M, et al. Development of lipid-rich plaque inside bare metal stent: possible mechanism of late stent thrombosis? An optical coherence tomography study. Heart. 2010; 96: 1187-1190.
13. Takano M, Yamamoto M, Inami S, et al. Appearance of lipid-laden intima and neovascularization after implantation of bare-metal stents extended late-phase observation by intracoronary optical coherence tomography. J Am Coll Cardiol. 2009; 55: 26-32.
14. Kang SJ, Mintz GS, Akasaka T, et al. Optical coherence tomographic analysis of in-stent neoatherosclerosis after drug-eluting stent implantation. Circulation. 2011; 123: 2954-2963.
15. Amabile N, Souteyrand G, Ghostine S, et al. Very late stent thrombosis related to incomplete neointimal coverage or neoatherosclerotic plaque rupture identified by optical coherence tomography imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014; 15: 24-31.
16. Kang SJ, Lee CW, Song H, et al. OCT analysis in patients with very late stent thrombosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2013; 6: 695-703.
17. Tian J, Ren X, Uemura S, et al. Spatial heterogeneity of neoatherosclerosis and its relationship with neovascularization and adjacent plaque characteristics: optical coherence tomography study. Am Heart J. 2014; 47: 884-892.
18. Vergallo R, Yonetsu T, Uemura S, et al. Correlation between degree of neointimal hyperplasia and incidence and characteristics of neoatherosclerosis as assessed by optical coherence tomography. Am J Cardiol. 2013; 112: 1315-1321.
19. Gao L, Park SJ, Jang Y, et al. Comparison of neoatherosclerosis and neovascularization between patients with and without diabetes: an optical coherence tomography study. JACC Cardiovasc Interv. 2015; 8: 1044-1052.
20. Cutlip D E,Windecker S,Mehran R,et al. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation. 2007; 115: 2344-2351.
21. Wenaweser P,Daemen J,Zwahlen M,et al. Incidence and correlates of drug eluting stent thrombosis in routine clinical practice. 4 year results from a large-institutional cohort study. J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 1134-1140.
22. Tada T,Byme RA,Simunovic I,et al. Risk of stent thrombosis among baremetal stents, first generation drug eluting stents, and second generation drug eluting stents: results from a registry of 18,334 patients. JACC Cardiovasc Interv. 2013; 6: 1267-1274.
23. Doyle B,Rihal CS,O’Sullivan CJ,et al.Outcomes of stent thrombosis and restenosis during extended follow-up of patients treated with bare metal coronary stents. Circulation. 2007; 116: 2391-2398.
24. Yamaji K,Inoue K,Nakahashi T,et a1. Bare metal stent thrombosis and in-stent neoatherosclerosis.Circ Cardiovase Interv. 2012; 5: 47-54.
25. Takano M,Yamamoto M,Inami S,et a1.Long term follow-up evaluation after sirelimus-eluting stent implantation by optical coherence tomography: do uncovered struts persist? J Am Coll Cardiol.2008; 5l: 968-969.
26. Lee CW,Kang SJ,Park DW,et a1.Intravascular ultrasound findings in patients with very late stent thrombosis after either drug-eluting or bare-metal stent implantation.J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1936-1942.
27. Yokoyama S,Takano M,Yamamoto M,et a1.Extended follow-up by serial angioscopic observation for bare-metal stents in native coronary arteries:from healing response to atherosclerotic transformation of neointima.Circ Cardiovasc Interv. 2009; 2: 205-212.
28. Lee SY, Hong MK, Shin DH, et al. Optical coherence tomography-based predictors for creatine kinase-myocardial band elevation after elective percutaneous coronary intervention for in-stent restenosis. Catheter Cardiovasc Interv. 2015; 85: 564-572


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