FFR结合OCT影像学对冠心病诊治的指导价值

作者:苏晞[1] 鄢华[1] 
单位:武汉亚洲心脏病医院[1]

   冠状动脉造影(CAG)能够清晰、直观地告诉我们冠状动脉的狭窄部位、狭窄程度、病变特点以及累及范围等,因此多年来CAG一直是诊断冠心病的“金标准”,也是各心脏中心对冠心病患者进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)时所依赖的一个重要影像学手段。PCI治疗开创冠心病治疗的一个新的里程碑,PCI治疗的目的不仅是为了改善患者的临床症状,提高其生活质量,更重要的是为了降低冠心病患者的事件率、死亡率,降低患者再次血运重建的比率,从而最终改善冠心病患者的临床预后,但是2007年发表的COURAGE研究的结果却给全球的心血管医师带来了质疑:什么样的血管才是需要介入处理的?是狭窄到一定程度?还是由于狭窄导致了血管的供血能力下降到一定程度?随着循证医学证据的积累、介入新技术的应用以及对冠心病病理生理认识的进一步深入,我们已经认识到,对于冠状动脉病变的处理原则,仅仅简单地从CAG显示的狭窄程度上来判断是不全面的,而近年来影像学和功能性的新技术发展则给介入医生提供了更多的选择。
一、从临床预后看CAG指导下PCI治疗的局限性
   CAG作为指导冠心病介入诊治的一项传统影像技术还存在许多局限,在评估直径狭窄率时不同术者判断的差异性较大,尤其是不能理想、精确地阐释血管狭窄与心肌缺血的联系。随后发展起来的血管内超声(IVUS)、光学相干断层扫描成像(OCT)等新的影像学技术可对血管壁、管腔进行成像,从影像几何不同层面弥补了CAG的缺陷。即便如此,由于个体的差异、冠脉供血心肌范围、心肌质量的差异以及侧支循环等,目前尚没有几何影像能“完美”阐释冠脉狭窄与心肌生理功能学之间的关系。
   2007年新英格兰杂志上公布COURAGE研究结果首次质疑了稳定性冠心病患者在CAG指导下的PCI治疗策略,给心血管界带来了巨大的反响:该研究于1999年至2004年入选了美国和加拿大50家医院的2287例稳定性冠心病患者,纳入研究患者的冠脉有80%狭窄并伴有心绞痛症状,或冠脉70%狭窄但是其他检查显示有心肌缺血的,随机分为二组:优化药物治疗组或优化药物治疗加PCI组,PCI组患者中有94%置入支架,其中3%为药物洗脱支架(DES),97%为裸金属支架(BMS),两组患者的治疗均遵从当时的临床指南。初期结果平均随访了4.6年,发现两种治疗策略的死亡、非致死性心肌梗死和因急性冠状动脉综合征(ACS)住院率没有差别,但是,优化药物治疗加PCI组患者较少接受再次血运重建治疗,其心绞痛症状和生活质量改善的程度,在随访第1年和第3年时均较优化药物治疗组显著,但随访到第5年时两组心绞痛症状则没有明显不同。新近又发表了COURAGE平均随访11.9年的研究结果,将COURAGE原始研究中53%随访11.9年的患者,与原始研究中所有患者平均随访6.2年的结果进行了比较。原始研究中PCI组4%的患者完全没有接受血运重建治疗,PCI组21.1%的患者、药物治疗组32.6%的患者后来又接受了血运重建治疗。研究人群死亡率为25%(原始研究中有180例,延长随访研究中还有381例),两组的死亡率没有差别。COURAGE研究随访15年的结果显示,PCI没有获益。COURAGE研究结果引发了冠心病患者PCI治疗最佳适应证的深入探讨。
   对于多支血管病变的冠心病患者,CAG在识别和判断引起心肌缺血的罪犯病变上也存在缺陷。FAME研究的目的旨在对比多支血管病变的CAD患者中采用功能学技术FFR指导DES植入术和采用传统CAG指导DES植入术的疗效差异。入选了CAG示多支血管病变(3支主要冠状动脉分支中至少2支存在直径狭窄≥50%),并认为需要PCI者;ST段抬高性心肌梗死(STEMI)患者如果梗死发生于PCI前5天以上者也可入选,非ST段抬高性MI病人(NSTEMI)若血清肌酸磷酸激酶(CK)峰值<1 000U,则其入选和PCI术可在梗死发生后5日内进行,既往有PCI史者也可入选。患者随机分为接受指导CAG的PCI或FFR指导的PCI二组。在CAG指导组,对所有有指征的病变植入DES,在FFR指导组,所有病变冠状动脉均采用压力导丝测定FFR,经中心静脉给予腺苷140 µg/kg/min诱发冠状动脉的最大充血,仅对FFR≤0.8的病变植入DES。该研究1年的随访结果显示,常规采用FFR指导能改善PCI的效果,主要不良心脏事件(MACE)的发生率在FFR指导组显著降低30%,同时两组中无心绞痛的比例均相当高。FAME研究最近公布了2年的随访结果。93.6%的病人完成了2年随访。两组间全因死亡率差异无统计学意义。MI的发生率在造影指导组(9.9%)显著高于FFR指导组(6.1%)(p =0.03),发生MI的病人中,符合ARC定义的明确或很可能的支架内血栓的发生率在造影指导组为2.6%,FFR指导组为1.6%。2年的死亡或MI发生率在造影指导组(12.9%)显著高于FFR指导组为(8.4%)(p = 0.02),再次血运重建率两组间无显著差异。2年时,MACE的发生率在造影指导组为111例病人(22.4%),FFR指导组为91例(17.9%)  (p = 0.08),两组均有相当高比例的病人无心绞痛发生。FAME研究结果给临床一个重要提示,与CAG指导下的PCI治疗相比,常规测定FFR采用功能学指标来指导多支血管病变冠心病患者的PCI,可实现功能上的完全血运重建,同时通过更慎重地使用支架并获得相同的心肌缺血缓解而改善患者的预后,不仅降低医疗费用,而且也可避免不必要的支架植入所可能带来的支架内血栓或再狭窄的风险,从而最大程度地发挥PCI的益处。
   FAME II研究是针对COURAGE研究提出的有关稳定型心绞痛病人PCI临床益处的争议而设计的一项前瞻性、多中心和多国家的随机对照研究。COURAGE研究由于时代和技术的限制,当时研究中PCI组中97%患者使用的是BMS,在这种情况下,研究对比结果说明药物治疗优于介入治疗,因此有许多专家认为在当前DES时代,这个结论尚待探讨。那么稳定性冠心病患者是不是应当进行介入治疗,这是一个备受争议的话题。FAME II研究就是比较FFR指导的PCI加理想的药物治疗(OMT)与单用OMT治疗的临床预后、安全性和费用效益比。FAME II试验在2012年1月提前结束。在随访的前12个月,复合事件发生率最高的是MT组患者。另外,早期时的PCI治疗组与注册组相比,事件发生率略高,但到1年期,二者发生率相同,因此PCI+MT组与注册组在复合事件发生率方面是没有显著差异的(p=0.61)。这一结果提示,对于存在单支、双支或者三支病变的稳定性冠心病患者,在FFR检测结果的指导下,使用DES置入+MT治疗效果很好。从全因死亡率、心肌梗死率、紧急血运重建发生率上看,PCI+MT组与注册组相比均无显著差别。因此,对于稳定性冠心病患者,使用FFR指导的PCI治疗,与药物治疗相比,可以改善患者的远期预后效果。这种改变显著的降低了患者对于紧急血运重建的需求,即降低了MT组患者再发心绞痛、ACS后重新施PCI术的比例。而对于没有功能学改变的患者,如不存在FFR大于0.80以上的病变的患者,无论造影结果显示血管管腔有多高的狭窄率,都不需要进行PCI。
   COURGE研究、FAME研究以及FAME II研究的结果对于冠脉造影指导下的稳定型冠心病患者、多支血管病变冠心病患者的PCI治疗提出了质疑,对临床上冠心病介入治疗适应证的选择产生了深远的影响,心血管医师及介入专家们更加谨慎地把握冠心病介入治疗的适应证,同时更深入地研究影像学指标与心肌缺血功能学的关系,当前新的影像学、功能学技术如血管内超声(IVUS)、光学相干断层扫描(OCT)以及冠脉血流储备分数(FFR)为冠心病介入诊治的发展带来了一个新的契机。
二、冠心病诊治技术的发展
   (一)冠状动脉血流储备分数(Fractional Flow Reserve,FFR)
   冠脉FFR是指在冠状动脉存在狭窄病变的情况下,该血管所供心肌区域能获得的最大血流与同一区域理论上正常情况下所能获得的最大血流之比。FFR主要通过计算冠状动脉狭窄远端压力与主动脉根部压力之比来获得,狭窄远端压力可以通过压力导丝在最大灌注血流(通过冠脉内或静脉内注射罂粟碱或腺苷或ATP)时测得,是评估冠脉血流的功能性评价指标。正常心外膜冠状动脉对血流的阻力很小,FFR的正常值为1.0;当心外膜冠脉有狭窄病变存在时,FFR<1.0。FFR=0.60说明这支冠脉的血供只有正常时的60%。FFR 具有明确的界限值,FFR <0.75 的狭窄几乎肯定可诱导心肌缺血,而FFR >0.80的狭窄几乎不导致运动诱发的心肌缺血,但有0.75~0.80 之间为不确定性区域。临床实践中,FFR≤0.75的狭窄病变支架置入总是合理的;而FFR>0.80的狭窄推迟支架置入是安全的,最佳药物治疗已足够。FFR 0.75 ~0.80 应该合理地综合平衡临床判断确定最终决策,考虑症状性质、无创检查结果以及FFR下降梯度局限还是弥漫。
   FFR与CAG在判断一个狭窄病变是否需要进一步干预治疗具有高度的不一致性,冠脉造影对冠心病患者介入干预治疗的标准多采取CAG显示的直径狭窄率至少在70%以上才需要对患者进行介入干预。然而Tonino等人却发现,在CAG显示直径狭窄在50%~70%之间,即按CAG标准可能不需要介入干预的这部分患者中,仍有35%的患者其FFR值小于0.80;而在在CAG显示直径狭窄在70%~90%之间,即按CAG标准需要进行介入干预的这部分患者中,仍有20%的患者其FFR值大于0.80,意味着这些狭窄病变并没有引起功能学意义上的心肌缺血。因此,FFR在协助判断冠脉狭窄病变是否真正引起了心肌缺血,即这个狭窄病变量否真正具有功能学意义具有重要的地位。
   目前欧洲心胸外科学会(EACTS)和欧洲心脏病学会(ESC)联合发布的《心肌血运重建指南》中,对于FFR的应用是IA推荐,2011年美国ACCF/AHA/SCAI发布的《《经皮冠状动脉介入治疗(PCI)指南》中,对于FFR的推荐等级是IIa,C级。均将FFR测量参数作为冠脉病变是否需要干预的重要依据。
   (二)光学相干断层成像(optical coherence tomography,OCT)
   OCT技术被戏称为冠脉成像技术中的“街区新男孩”(new kids on the block)。与当前公认的“组织学金标准”IVUS相比,OCT提供的分辨率十倍优于IVUS,可达10~20µm,因此OCT常作为评价冠脉斑块成份和观察支架丝相关指标的一个理想的冠脉内成像工具。第一代的OCT因需要阻断冠脉血流,其安全性大大阻碍了OCT在临床介入治疗中的应用。目前新一代频域(FD,Frequency Domain)OCT操作简单,无需阻断血流,成像更安全清晰,在国内外投入临床使用后已大大拓宽了OCT在PCI治疗中的应用。当前OCT在PCI中的应用主要集中以下五个方面:斑块性质的识别、PCI手术风险的预测、指导及优化冠心病介入治疗、在复杂冠脉病变如慢性完全闭塞病变微通道的观察、指导左主干、分叉病变的介入治疗以及支架或药物治疗的临床研究等。
   OCT描述的动脉粥样硬化斑块的类型有3种:纤维斑块、纤维钙化斑块和脂质斑块。OCT还能敏感发现斑块破裂、冠脉内血栓,鉴别大脂质核、纤维帽厚度<65µm的薄纤维帽斑块(TCFA)等。OCT发现的TCFA是PCI术前并发症的一个重要预测因子: OCT-TCFA能预测急性心肌梗死行PCI患者术中无复流的发生。研究发现无复流组经常可通过OCT检测到TCFA斑块;无复流现象发生的机率与罪犯病变脂质大小相关。OCT-TCFA也是ACS患者PCI术后微血管阻塞的一个相关因素。如果TCFA纤维帽厚度下降,PCI术后微血管阻塞的发病率升高。这些研究结果都证实了OCT是指导PCI风险分层的一个重要辅助工具。
   OCT在冠脉介入治疗中有着广泛的应用。对于指导与优化介入治疗,评价支架植入后即刻效果,以及远期支架随访都有着重要作用。对于临界狭窄、性质不明确病变和造影意义不明确病变的评估、动脉瘤之前或之后的冠状动脉节段等,OCT可协助明确诊断;而对于左主干狭窄、分叉病变等,OCT可协助制定治疗策略。 OCT具有成为临床常规检查指导介入治疗的潜力。与IVUS相比,它可以更加清晰的显示管腔-管壁交界面,从而为病变部位提供更加准确的测量,为我们精确地选择介入器械尺寸提供重要的帮助。
   慢性完全闭塞病变(CTO)是由不同程度的纤维脂质斑块和血栓组成。当纤维闭塞斑块致密化和均一化后,指引导丝通过病变的成功率往往很低。另一方面,贯穿病变的内皮化微通道则增加了CTO病变手术成功的可能性。OCT可用于观察慢性完全闭塞病变中的微通道来提高CTO病变的手术成功率。自FD-OCT应用于临床上后,采用FD-OCT来发现闭塞微通道指导CTO病变的介入治疗也是OCT应用的热点之一。
   Fujino等人对FD-OCT技术在无保护左主干(ULM)病变中安全性和可行性进行了研究。研究者前瞻性入选了35例ULM患者,每位患者PCI术前和PCI术后均进行FD-OCT和IVUS检测,比较两种检测手段的安全性、操作重复的次数、造影剂的用量以及发现支架贴壁不良、夹层和血栓的能力。结果显示FD-OCT用于评估ULM病变安全、可行。虽然FD-OCT成像首次成功比例低于IVUS,但是FD-OCT在发现支架贴壁不良和支架边缘夹层更为敏感,在对管腔面积和支架内面积的测定方面二种技术没有显著差别(p=0.13)。
三、FFR与OCT结合对冠心病的指导价值
   冠心病患者PCI治疗中最关键的两点是:一是确定哪些患者是真正需要行PCI的患者;二是采用哪些技术来保证 “精湛”地完成PCI。
  (一)采用FFR 来明确需要进行PCI的患者
   冠状动脉系统类似一个树状立体结构,由直径几毫米的较大冠脉以及逐渐分支成树枝样的直径400µm的较小冠脉、直径小于400µm的小动脉和毛细血管组成。正常的心外膜冠状动脉对血管并不产生明显阻力,直径小于400µm的动脉在生理或药物的作用下能够扩张,并对调节不同状态下的心肌血流量至关重要。压力经传导血管由近至远不产生压力阶差,心肌血流量主要受心肌内阻力血管调控,在微循环最大充血状态下,心肌血流量与灌注压成正比;心外膜冠状动脉狭窄时,相应区域心肌的血流量包括狭窄冠脉的前向血流量和来自侧支血管血流量的总和,即心肌的血流量与狭窄冠状动脉的血流量明显不同。因此,心肌血流量受多种因素影响,如心肌内阻力血管、侧支循环以及血管支配区域的心肌质量等,所以血管的解剖结构往往与功能状态并不匹配,较大心外膜冠状动脉的狭窄并不意味着会引起缺血,当然同等程度的狭窄也并不意味着会引起同等程度的缺血。
   FFR是指最大充血状态下狭窄使冠脉灌注压的减少程度,直接反映狭窄本身使心肌血流量的减少程度,即FFR反映的是心肌获得的总的流量,包括冠脉和侧枝流量,与支配区域心肌质量有关。如何真正发现需要行PCI的患者?通过FFR的检测,我们明确引起缺血的病变,而不是简单地处理血管的狭窄;对于不引起心肌缺血的病变延迟介入治疗,从而真正地做到功能性血运重建。
   FFR作为血管功能性改变的生理学公认指标,不仅对于冠状动脉造影( CAG)提示冠状动脉临界病变,在一根或多根血管的多个病变、弥漫性病变以及多支血管病变需要使用FFR来判断狭窄病变的功能学意义,目前FFR还扩展应用到左主干病变,分叉病变,支架释放后“拘禁”分支的评估以及NSTEMI患者非罪犯病变等,当然尚无FFR后续扩展性应用的随机临床研究结果。
   介入术后也可进行FFR检测验证介入治疗的效果,PCI后FFR值与再狭窄率呈现负相关。通常球囊扩张后FFR 值应达到≥0.9,支架术后FFR≥0.95即认为PCI的治疗效果比较理想。因此在PCI的治疗决策上,我们选择进行FFR检测来帮助我们确定哪些患者需要进行PCI治疗、来决定哪些病变引起心肌缺血而需要处理从而制定相应治疗策略;同样也可以通过FFR检测来评价介入术后的治疗效果,以评估患者的预后。
   (二)采用OCT优化PCI,进行精湛的PCI
   1.OCT协助判断PCI患者的风险程度
   急性冠脉综合征是冠心病患者中的高危人群,绝大多数的发病原因是动脉粥样硬化斑块破裂以及血栓形成。OCT可以精晰呈现斑块的特点,区分稳定和不稳定斑块,发现易损斑块、破裂斑块和冠脉内血栓。易损斑块的特点是:拥有大的脂质核心,薄纤维帽、富含巨噬细胞,具有这种形态特点的斑块容易发生破裂,形成血栓从而引起猝死或急性冠脉综合症。易损斑块的主要特征之一是薄纤维帽厚度,平均为49±21μm,Kubo等人在对比OCT、IVUS以及血管镜的研究中,认为OCT是唯一能够测量易损斑块纤维帽厚度的检查方法。易损斑块的另一重要特点是大的脂质核心。大脂质核心的OCT图像特点是:模糊边缘的低密度信号,PCI术中无复流现象发生的机率与罪犯病变脂质大小相关。此外,巨噬细胞的OCT图像特点是斑块上的强反射信号。OCT当前能够分辨斑块中巨噬细胞的密度以及分布情况的唯一血管内影像手段。
   OCT还能敏感地发现斑块破裂和内皮侵蚀现象:OCT对斑块破裂的定义是斑块纤维帽的连续性中断,并在斑块上形成空腔;内皮侵蚀现象是新引起重视的一种影像学表现,OCT表现为内皮连续性的中断,没有空腔形成。OCT同样能够准确识别血管腔内的血栓。OCT的红色血栓定义为突入管腔中的组织为高反光信号,伴有无信号尾影的图像,而白色血栓则是突入管腔中的组织,不伴有信号衰减。
   2. 采用OCT协助CAG进行优化PCI
   OCT提供的分辨率十倍优于IVUS,可达10~20µm 。因此OCT成像能更清晰地显示管腔-管壁交界面,对病变部位的测量更加准确。对靶病变行PCI术前,可以通过OCT的检测以获得病变血管直径的大小、病变的范围以及边支血管开口的具体情况,获得这些准确的信息之后,可以制定精确的手术策略,选择合适的直径、长度的介入冶疗器械,如支架、球囊等。
   PCI术后,OCT还可清晰地观察支架的膨胀情况、是否存在支架贴壁不良及敏感发现PCI术后即刻并发症,如夹层、组织脱垂等。OCT并不能完整地看到整个支架丝。支架植入后支架表面识别很清晰,因此支架贴壁不良定义为支架丝表面与血管壁之间的距离超过支架丝和多聚物的厚度。急性支架帖壁不良常见于钙化病变,这是因为钙化病变易导致支架释放不均一。IVUS难以发现而OCT可观测到的微小支架帖壁不良在长期随访过程中可观察到新生内膜的覆盖,但是严重的贴壁不良往往增加支架血栓形成的风险。
   组织脱垂包括斑块脱垂和血栓脱垂。斑块脱垂的特点是表面光滑、没有信号衰减;血栓脱垂往往表面不规则且信号衰减明显。迄今为止组织脱垂与支架再狭窄的明确关系尚无相关的研究予以报道。
   OCT对支架边缘夹层的观测优于IVUS。当支架与血管直径不相匹配时,支架远段边缘可发现冠脉夹层。OCT发现的不影响血管真腔血流的小冠脉夹层可不需要PCI治疗。OCT的相关研究发现,支架边缘夹层多发生在OCT定义的纤维钙化斑块和脂质斑块上,前者发生率为44%,后者为38%,而纤维斑块发生率为10%。
   3. PCI术后随访的应用
   OCT在PCI术后随访应用中多用于观察支架新生内膜覆盖、获得性支架帖壁不良、支架内再狭窄组织特性与支架内新生内膜的动脉粥样硬化(neoatherosclerosis)机制探讨。
   许多大型、随机临床试验和注册研究都采用OCT来检测支架植入后支架丝的覆盖情况,这些研究发现OCT最具吸引力的特点不仅能敏感检测支架的内皮覆盖情况,而且能定量支架丝的内皮覆盖厚度。支架植入术后内皮覆盖不完全是导致支架血栓的重要因素之一,是预测支架植入后远期成功率的一个关键因子。也有研究将OCT技术用于新支架开发,譬如生物可吸收支架的开发,OCT可观察支架植入后血管床的反应与支架丝的生物可吸收过程。晚期支架内血栓形成的病因学机制中,获得性支架贴壁不良的地位仍有争议。而FD-OCT的应用将为研究药物洗脱支架(DES)植入后晚期支架内血栓形成的机制提供更有力的数据。
DES时代支架的再狭窄问题仍然存在,导致支架再狭窄的病理生理机制也仍未明确。OCT技术不仅可观测支架内新生内膜的程度和分布,而且可用于观察再狭窄组织的形态学表象。Gonzalo等人将再狭窄组织的OCT成像分为三种:均一(homogeneous)、非均一(heterogeneous)和分层(layered type)。组织形态均一的OCT成像多为裸金属支架(BMS)再狭窄组织的表现,主要由平滑肌细胞组成;而DES再狭窄组织的OCT成像多为不均一性组织或分层的显像,组织成分主要由成熟或不成熟平滑肌细胞、纤维蛋白、细胞外基质如糖蛋白等组成。虽然这些OCT成像的发现需要组织学进一步证实,但是OCT技术确定为探索体内支架内再狭窄的病因学提供了一个很好的工具。
   支架内新生内膜的动脉粥样硬化(neoatherosclerosis)是OCT技术应
用于支架术后随访的又一热点。支架内再狭窄过程并非是一个稳定的过程。支架内新生内膜组织可随时间推移而再次发生动脉粥样硬化。近期OCT研究发现支架植入术后、随着时间的延长,新生内膜常向富含脂质的组织转化,新生内膜的血管新生更是促进了新生内膜组织的动脉粥样硬化进展。DES植入后新生内膜的动脉粥样硬化要早于BMS支架植入。但不论是DES还是BMS,新生内膜的动脉粥样硬化都可能是极晚期支架失败(包括血栓和再狭窄)的一个重要发病机制。
   总之,应用FFR和OCT联合指导PCI,即功能学和影像学手段结合在一起,可以让介入医生全面清晰地了解患者冠状动脉的血流和结构形态,精准制定治疗策略,有效地完成手术介入和进行随访。PCI治疗的发展,将是整合多种先进的影像学、功能学技术的运用,从单纯治疗CAG显示的狭窄至扩展对冠脉形态学、功能学的全方位评估,从而进一步改善患者的预后。

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