ACS-PCI患者术后的优化管理

  心血管疾病尤其是冠心病的高发病率和高死亡率,已经成为威胁人类身心健康的主要疾病。来自于瑞典的经验,对急性冠脉综合症(ACS)患者尽早冠脉造影,并根据其结果尽早进行再灌注或冠脉血运重建术,可使其死亡率显著下降。但同时也发现ACS患者PCI后3年MACE可达20.4%,其中近一半源于非罪犯病变,且这些病变中血管造影显示大部分为轻度病变。相关流行病学调查也发现,ACS患者PCI术后的长期管理十分不完善,导致远期预后极为不理想。本文将从术后优化管理的重要性、药物应用、心肌重塑、危险因素控制及心脏康复概念5个方面进行阐述,为临床更加合理管理ACS-PCI术后患者提供参考。
一. PCI术后残余风险依然存在
  动脉粥样硬化是一全身性疾病、进展性疾病,PCI后并不能改变这一疾病的性质。近几年心血管疾病已经成为影响我国国民身心健康的第一杀手!据统计,2014年中国城市居民主要疾病死因构成比中心血管疾病占42.51%,远高于肿瘤和呼吸疾病22.02%。农村居民主要疾病死因构成比中心血管疾病占44.60%,远高于肿瘤22.17%和呼吸疾病12.03%。而心血管疾病中冠心病尤其心肌梗死是主要元凶!2013年美国AHA心脏病及卒中统计报告指出,ACS患者发病5年内死亡率高达36%~47%,发病后第1年风险最高,占5年总死亡的50%以上,其中男性第1年死亡风险约为19%(5年总死亡风险约为36%),女性第1年死亡风险约为26%(5年总死亡风险约为47%)。荷兰阿姆斯特丹大学医学中心1997~2005年所收录的一项共纳入10549例病例研究,按病因分为UA/NSTEMI、STEMI和SA三组,并统计患者 PCI6个月及6个月~6年间的全因死亡率。得出:6年累计死亡率STEMI患者为18.9%,UA/NSTEMI为16.2%,而进一步分析发现在前6个月STEMI患者的死亡率远高于UA/NSTEMI患者(8.9% VS. 2.9%),而在此 后反而是UA/NSTEMI的死亡风险更高(10.9% VS. 13.7%)。GRACE研究(自1999年7月至2006年6月在全球14个国家115家医院,共入选46829例ACS患者),其中38%患者ST段抬高,18%患者ST段压低,44%患者无ST段变化;研究得出类似结论,STEMI的5年死亡率约为19%,NSTEMI约为22%,UA约为18%;而STEMI院外死亡率约为68%,NSTEMI约为86%,UA约为97%。
  PROSPECT研究指出,ACS患者成功PCI术后3年累计不良事件发生率约为20.4%,其中罪犯相关血管事件发生率约为12.9%,非罪犯相关血管事件发生率约为11.6%. 来自于亚洲的EPICOR Asia研究表明出院后到1年总的冠脉事件发生率为12.5%,其中死亡率仍然有3.4%,同时血栓性事件发生率为8.4%。死亡风险影响最大的同样依次是NSTE-ACS、STEMI、UA; EPICOR Asia研究2年结果显示其死亡率较第一年继续升高,患者出院2年后NSTEMI患者死亡率最高,STEMI患者出院后早期死亡率较高。提示非致死性ACS患者预后有待改善,NSTEMI的预后差于STEMI患者。多项研究均证实,氯吡格雷和普拉格雷尽管降低了心血管事件的复合终点,但未能进一步降低心血管死亡率。
  临床上最易被忽略却广泛存在的现象是大动脉狭窄解除后,心绞痛症状仍然存在,提示冠心病大血管病变往往可能合并其他微血管病变。COURAGE研究共纳入2287例有明显缺血证据的稳定性冠心病患者,1149例接受PCI+最佳药物治疗,1138例仅接受最佳药物治疗,一年后还有42%的患者发生心绞痛,即使PCI+最佳药物治疗组术后1年,仍有34%的患者发生心绞痛,在降低死亡率方面无优势。鉴于此,针对我国现阶段的特殊情况,单纯依靠某一先进技术解决所有问题都是不现实的!即使加上常规药物也不一定达到理想化,必须综合防范!
二. 药物应用
1. 他汀

  一项来自国外的研究,对1686名卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄患者,严格按照指南治疗传统危险因素后,使用B超检测其颈动斑块,观察斑块面积与心脑血管事件的关系,平均随访(2.5±1.3)年,其中1085名每年超过1次颈动脉斑块测量。结果显示,即使积极干预危险因素,仍有近60%的患者动脉粥样硬化斑块仍在进展,斑块逆转仅为26%,无变化者为15%。而且斑块进展患者发生心血管事件的风险显著增高,是斑块无改变患者的2.1倍。在真是世界的研究中发现,不管是在中国或是在欧洲均有2/3的患者LDL-C的水平并未达到<70mg/dl的标准。从2011年韩国急性心梗登记(KAMIR)研究显示,即使入选LDL-C<70mg/dl的AMI-PCI患者,评估他汀使用情况对1年后主要不良心脏事件(MACE)的影响,得出结论使用他汀治疗仍能显著获益(20.4% VS. 14.5%,P=0.024).
  58项他汀临床试验(治疗者76359,安慰者71962)显示LDL-C降低幅度越大,心脏事件减少率越多。美国1980年至2000年CHD死亡减少原因中24%归因于降低胆固醇,20%为血压,12%为戒烟。相关机制研究认为PCSK9基因调节低密度脂蛋白受体(LDLR)是通过升高细胞内降解程度实现的,阻止PCSK9活性可以抑制细胞内LDLR的降解;阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可以调节LDLR和PCSK9合成代谢。他汀可以通过增加LDLR的合成提高对LDL-C在肝脏的降解能力而降低LDL-C,同时也促进了PCSK9的合成,使LDLR转移到白细胞溶酶体进行降解,使其无法参加血液中再循环利用而导致结合LDL-C能力下降;这也部分解释了他汀降脂的6%原则机制。经Osler研究证实,在他汀治疗的基础上联用PCSK9抗体治疗一年与单纯他汀治疗组相比,PCSK9抗体组既能显著减低LDL-C水平(降低61%),同时也能显著降低复合心血管事件(降低53%)。目前PCSK9抗体可以推荐应用于:仅能耐受低剂量的他汀患者;具有高风险他汀恐惧症或不耐受患者;获家族性高胆固醇血症患者。但仍不能取代他汀类药物。
  IMPROVE-IT研究共纳入18141例ACS后10天内稳定患者,选择LDL≤125mg/dL(或他汀后≤100mg/dL),经阿司匹林等规范化治疗后,采取双盲法将其分为单纯辛伐他汀40mg组和联合依泽麦布10mg+辛伐他汀40mg组,随访30天后及每4个月一次,最终至少5250例达到一级终点,并随访平均2.5年。1年后联合组LDL-C降至53.2 mg/dL,单纯组降至69.9 mg/dL,进一步降低了16.7 mg/dL。随访7年联合组一级终点发生率约为32.7%,单纯组为34.7%,联合组比单纯组进一步降低了心血管事件(HR=0.936,95% CI:0.887~0.988,P=0.016)。两组的安全性评价无统计学意义。相比欧美国家人群,我国居民血胆固醇基础水平偏低,而且对他汀类药耐受程度相对较低,发生肝脏损伤的机会较多。但是对于我国指南中所界定的极高危患者(即急性冠状动脉综合征或ASCVD合并糖尿病)以及冠状动脉介入治疗围术期患者,仍应积极对待,采取相同的强化降脂策略。来自于2015ESC报告也显示,强化治疗仅对高风险区人群治疗有效,而对低风险区人群治疗并无显效。
2. 抗栓治疗
2.1抗血小板和治疗

  指南推荐阿司匹林对于高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、肥胖、早发冠心病家族史和50岁以上者可作为一级预防心血管疾病。其可以抑制血小板激活、抑制血管炎症因子、抗氧化应激、保护血管内皮功能和促进NO释放,抑制平滑肌细胞增殖和逆转血管重构,减少斑块面积和稳定斑块,作用于动脉粥样硬化进展全过程,有效保护血管,减少心脑血管事件。将双抗(阿司匹林加氯比格雷或替格瑞洛或普拉格雷)作为ACS的规范化治疗措施,指南明确指出,PCI术后最少一年,但维持治疗多久最佳还无满意答案。一项针对替格瑞洛的随机双盲试验,纳入1~3年MI病史的稳定期患者同时合并至少一个动脉粥样硬化血栓形成的危险因素共21162名,均给予阿司匹林75~150mg/d及规范化治疗,分成替格瑞洛90mg bid,60 mg bid和安慰剂组,1年内每4个月随访一次,之后每6个月随访一次,最终平均随访33个月。安慰剂组一级终点事件发生率约为9.0%,90mg组为7.8%(HR=0.85,95% CI:0.75~0.96,P=0.008),60 mg组为7.8%(HR=0.84,95% CI:0.74~0.95,P=0.004)。90mg组出血事件HR=2.69,95% CI:1.96~3.70,P<0.001,60 mg组HR=2.32,95% CI:1.68~3.21,P<0.001。提示阿司匹林加替格瑞洛60mg/次,日两次,是目前为止的较为理想的维持抗血小板药治疗方案。2016年ACC/AHA冠心病治疗指南做了相应更新,对于PCI后接受DAPT治疗的ACS患者(NSTEACS+STEMI),P2Y12抑制剂治疗至少持续12个月(I级);对于植入支架后耐受DAPT、未发生出血并发症且无出血高危的ACS患者,DAPT(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)持续12个月以上可能是合理的(IIb级);DAPT研究给出的风险评分可能有助于冠心病患者DAPT治疗决策;对于植入支架后接受DAPT的ACS患者与单纯接受药物治疗(无血运重建)的NSTEACS患者,优先选择替格瑞洛(较氯吡格雷)是合理的(IIa级);对于无出血高危患者和无卒中、TIA病史患者,优先选择普拉格雷(较氯吡格雷)是合理的(IIa级)。对于正在接受DAPT治疗且拟行CABG的ACS患者,应在CABG术后继续接受P2Y12抑制剂治疗,确保在ACS发病后完成12个月的DAPT治疗。
  血小板药物抵抗也是需要关注的另一个问题。阿司匹林在心衰患者中药物抵抗发生率高达56%,稳定性心绞痛患者为29.2%,急性心梗患者为35~40%。同时约10~63%患者接受常规氯吡格雷治疗时不能达到足够的抗血小板作用。Gum PA等研究指出,阿司匹林抵抗患者平均2.2年的心血管事件发生率远远增加(40% VS 10%,P=0.03)。Bliden KP研究指出,氯吡格雷治疗后血小板高反应性显著增加血栓事件风险(87% VS 17%,P<0.001)。一项纳入3041例非ACS患者PCI术后氯吡格雷抵抗性Meta分析指出,血小板高反应性患者死亡率显著增加(HR=2.47,95% CI:1.79~3.40,P<0.001)。ADAPT-DES试验针对P2Y12 PRU与30天内支架内血栓的关系,发现P2Y12 PRU>208的确定和可疑支架内血栓发生率显著高于P2Y12 PRU≤208(0.81% VS 0.21%,HR=3.89,95% CI:1.90~7.98,P<0.001)。因此,美国FDA对于氯比格雷、普拉格雷和替格瑞洛等抗血小板药物的黑框警告:存在药物无效或低效,警惕出血风险!相关药物代谢基因检查,是一个常用的预警方法,携带 CYP2C19 功能缺失型等位基因的个体氯吡格雷的血药浓度较低,血小板聚集率增加,支架内血栓、非致死性心肌梗死以及总死亡等心血管不良事件的发生率明显增加。但是如何改善这些患者的临床预后是值得广大心内科介入医师深思的课题。关于这方面的文献目前还较少。一项单中心随机对照试验,在小样本人群中根据患者的基因型制定个体化的抗血小板治疗方案,观察患者的临床预后。结果显示,根据 CYP2C19 基因型采用不同的治疗方案在很大程度上减少了药物的不良反应,减少了由抗血小板所导致的出血事件的发生。更为重要的是,通过基因检测,可以及时发现慢代谢个体,更改抗血小板治疗的方案,从而减少了不良心血管事件的发生。血栓弹力图(TEG)可评价阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物。检测原理是针对氯吡格雷、普拉格雷 (Effient®)和噻氯吡啶 (Ticlid®)检查ADP (Adenosine diphosphate)抑制剂,而针对阿司匹林可检测COX-1 (环氧酶) 抑制剂。抑制率(ADP/AA抑制率)、MAADP幅度和纤维蛋白凝块强度(MACK)是3个重要参数,其中MACK是急性心肌梗死患者血小板激活的一个新型指标。目前临床实践中应对抗血小板药物抵抗,增加血小板抑制率的方法是加量(双倍氯吡格雷)、换药(替格瑞洛)或加药(联合西洛他唑)。
2.2 抗凝血酶
  凝血酶在ACS的发生过程中起着连接血管损伤、凝血和血小板激活的桥梁作用。凝血酶的重要作用是作为凝血和血小板血栓形成的中介,以此调节凝血和出血平衡。凝血酶激活纤维蛋白原变为网状结构的纤维蛋白,凝血酶又是体内最强的血小板激活物,使血小板进一步活化。血小板表面受体有PAR-1、PAR-4、P2Y1、P2Y12、TBXA2-R、EPI-R、5HT2A、GPVI、GPIa,终末途径通过GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白表面分子结合。凝血酶在细胞内可以促进血小板和白细胞粘附,诱导促凝因子的活化和表达、促进聚集,促使平滑肌细胞分泌细胞生长因子自体有效物质蛋白酶、改变细胞形态和通透性、血管收缩和有丝分裂的发生。作为凝血酶的直接抑制剂比伐卢定在ACS急性期或PCI围术期的治疗以显示出明显的优势,传统的间接抑制剂普通肝素、低分子肝素以及抑制上游X因子的磺达肝葵钠的治疗地位均已得到肯定。Christersson C等研究发现,MI后随访约6个月凝血酶活性仍是增高的,这也恰恰是我们忽略的!或许能成为ACS二级预防中抗栓治疗的新靶点。WARIS-1研究指出,MI后连续应用传统的凝血酶间接抑制剂华法林平均约5.5年的累积再发机会显著下降(P=0.027)。ASPECT-1研究指出,MI后抗凝治疗随访约5年华法林组的无事件生存率显著高于安慰剂组(P<0.001)。牛津大学杂志社发表的Andreotti F一篇关于联合华法林和阿司匹林与单纯阿司匹林在ACS二级预防中作用的Meta分析,总结得出:联合组的总事件发生率更低(HR=0.73,95% CI:0.63~0.84,P<0.001)。而Rothberg MB等的研究进一步分析发现:联合组的MI发生率显著低于单纯组(RR=0.56,95% CI:0.46~0.69,P<0.05),缺血性卒中发生率显著降低(RR=0.46,95% CI:0.27~0.77,P<0.05);但是单纯组的主要出血事件和小出血事件的发生率却更低(RR=2.48,95% CI:1.67~3.68,P<0.05;RR=2.65,95% CI:2.14~3.29,P<0.05);因此综合联合组的死亡率并不比单纯组减少(RR=0.96,95% CI:0.77~1.20,P>0.05)。
  2012年Mega JL等发表在新英格兰杂志上的一项关于新型口服抗凝剂X因子抑制剂-利伐沙班的前瞻性研究,入选ACS后1~7天稳定患者包括STEMI、NSTEMI和UA,排除持续性出血风险、华法林使用史、持续性脑出血、联合应用阿司匹林和噻吩并吡啶药物后仍发生脑卒中患者。背景用药是阿司匹林75~100mg/d,然后随机分为3组:安慰剂组(n=5176),利伐沙班2.5mg bid组(n=5174)和利伐沙班5.0mg bid组(n=5176)。一级终点包括有效性评价:心源性死亡、MI和缺血性或出血性脑卒中。安全性评价:排外CABG的TIMI大出血。利伐沙班组(2.5mg和5.0mg)的心源性死亡、MI和缺血性或出血性脑卒中2年累计发生率显著低于安慰剂组(8.9% VS 10.7%,HR=0.84,95% CI:0.74~0.96, P<0.001).亚组分析,利伐沙班组2.5mg组的心源性死亡、MI和缺血性或出血性脑卒中2年累计发生率显著低于安慰剂组(9.1% VS 10.7%,HR=0.84, P<0.001),每减少1例事件需要63个样本(NNT=63);心源性死亡发生率显著低于安慰剂组(2.7% VS 4.1%,HR=0.66, P<0.001),每减少1例事件需要71个样本(NNT=71);全因死亡率显著低于安慰剂组(2.9% VS 4.5%,HR=0.68, P<0.001),每减少1例事件需要63个样本(NNT=63)。Gibson CM在2011年AHA上也得出同样的结论,利伐沙班组2.5mg+阿司匹林+噻吩并吡啶药物组的心源性死亡、MI和缺血性或出血性脑卒中2年累计发生率显著低于仅用阿司匹林+噻吩并吡啶药物的安慰剂组(9.0% VS 10.4%,HR=0.85, P<0.001),每减少1例事件需要71个样本(NNT=71);心源性死亡发生率显著低于安慰剂组(2.5% VS 4.2%,HR=0.62, P<0.001),每减少1例事件需要59个样本(NNT=59);全因死亡率显著低于安慰剂组(2.7% VS 4.5%,HR=0.64, P<0.001),每减少1例事件需要56个样本(NNT=56)。
  还有凝血酶受体拮抗剂Vorapaxar,也是ACS二级预防抗栓治疗的一—新靶点。Tra 2o P-TIMI50研究中,选择具有2周至两年病史的MI或缺血性心血管病、缺血性外周血管疾病共26449例患者,在规范化治疗的基础上,加用Vorapaxar,并与安慰剂作对照,以心血管死亡、MI和卒中复合终点为有效终点,以各种出血为安全终点。随访3年,结果显示,复合终点风险下降13%(95%CI 0.80-o.94,P<0.001),有卒中病史患者颅内出血(ICH)的绝对风险为1.5%(P<0.001),没有卒中病史患者ICH的风险则为0.2%(P=0.049);对低出血风险患者,可使复合终点风险下降25%(P<0.0001),心血管死亡风险下降27%(P=0.02);对支架内血栓、急性肢体缺血、肢体血运重建以及新发生的卒中均有显著的治疗效果(P<0.05—0.001)。
三. 改善心肌微循环、改善心脏重塑,保护心功能
  不少研究均发现,ACS-PCI过程中存在冠状动脉微栓塞现象。Bolognese等研究发现,AMI后直接PCI者几乎均有不同程度的心肌微栓塞现象,这对心脏左室重构和长期临床远期预后均产生重要影响,随访约9年生存率显著低于无心肌微循环栓塞的患者(65% VS 99%,P<0.001)。实际上单纯的糖尿病、肥胖、高血压等高危因素同样会存在心肌微血管病变,冠脉造影检查也可以无明显冠脉狭窄,部分患者仍会存在典型的心绞痛症状。临床研究也发现,即使有明显的冠心病心绞痛症状,也有20%~30%的患者冠脉造影是正常的。在我国,只有6.3%的冠脉微血管病变案例获得了正确的治疗。尼可地尔是一种K-ATP通道开放剂,具有独特的作用机制。一方面可以发挥硝酸酯作用扩张血管平滑肌,舒张血管,减轻心脏前后负荷,降低心脏氧耗,从而缓解心绞痛。另一方面,当开放血管平滑肌上的K_ATP通道时,增加K离子从细胞内流出,并抑制Ca离子流入而使细胞内Ca离子浓度降低,血管平滑肌松弛,可以扩张微小动脉增加冠脉血流。还有当开放心肌线粒体上的K_ATP通道时,可以模拟心肌缺血预适应,提高心肌的耐缺氧能力,保护心肌。临床研究发现,即使在充分、标准的药物治疗的基础下,尼可地尔仍能明显减少PCI术中及术后发生心绞痛的次数及发作比例。心肌梗死后患者随着时间推移,均会不同程度的发生心脏重塑,其机制与RAAS系统激活、血液动力学异常、炎性反应、氧化应激以及沉默基因激活异常表达等多因素有关,预防心梗后心室重构具有循证医学证据的药物RAASi、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂(称为“金三角”)已在指南中得到强力推荐。β受体阻滞剂坚持服药持续越久,MI后死亡率下降越明显。Bansilal S 的研究显示,ACEI和他汀药坚持程度越高,MI后MACE事件发生率就越低。
四.心脏康复
  现代心脏康复的概念是指通过个体化康复程序,提高和维持心血管健康,并达到理想的身体、心理、社会、职业和情绪状态。提高运动耐量对缺血性心脏病(IHD)的治疗产生全面、有益的影响。尽管随着PCI这一技术的普及,尤其是支架材料和制作的改进,使心血管的风险大大降低;但PCI术后MACE事件还不尽如意!多项研究结果表明,PCI术后风险仍有逐年上升趋势。同时也发现冠脉血运重建后患者的运动耐量普遍降低40%左右,而运动耐量的下降,给患者生活质量、工作能力以及各脏器功能都带来不利影响。因此PCI术后管理方面,美国将运动康复作为ⅠA类推荐。临床研究显示,运动锻炼能显著改善心绞痛症状,显著提高稳定性心绞痛的运动耐量,显著提高心肌梗死后心脏功能。神奇的是坚持运动9个月后还能降低患者支架内管腔丢失。一项有关运动训练对心肌梗死后心室重构影响的荟萃分析显示:开始越早、时间越久的运动训练对心室重塑的意义越大。临床上一般将PCI术后康复分为三期:I期:针对住院患者的早期运动,包括CCU和普通病房;II期:出院后早期(2周-数月内)医院内监护下运动,每次活动持续1-1.5小时;III期:终生:居家或社区康复,无人监督或远程监护下进行。PCI术后首先应该对患者进行风险评估,依危险分层确定运动量大小。一般来说,低危患者与大多数成年人一样,可以在无监护条件下进行锻炼;中、高危患者应延迟运动,或在医生/康复治疗师监护下进行锻炼。面对患者对运动安全性的担忧,除了控制患者的心绞痛症状,对患者进行教育,解除患者心理顾虑外,还应配合快速起效的药物治疗,增加运动的安全性。而万爽力能优化心肌和骨骼肌的能量代谢,能改善在缺氧状态下ATP产生,显著增加缺血阈值,显著增加SCAD患者运动康复的安全性。这种独特优势可以实现营养“心”“肌”、一箭双雕。运动康复及早联合代谢治疗可进一步提高患者运动耐量,使运动更安全。
五.控制危险因素,减低残余风险
  ES. Ford等发表在2007年新格兰杂志中文章指出,单纯的控制危险因素就可以降低冠心病死亡率高达50~60%。前面已经提及,动脉动脉粥样硬化是一进展性疾病,而象高血压、糖尿病、高血脂、抽烟、肥胖等危险因素恰是形成或加重动脉粥样硬化的根源或动力。PCI是处理那些狭窄严重的病变,不一定是那些破裂或不稳定斑块的地方。因此如若不积极控制那些危险因素,那些狭窄程度较轻但有及其不稳定的斑块术后很快会进展加重,或支架内发生新生动脉粥样硬化病变,在临床上再次发生MACE事件。无疑积极控制危险因素是维持PCI长期疗效的根本。戒烟限酒,合理膳食,适当运动,心理平衡是保证心脏健康的基础。
    2016/5/24 19:07:45     访问数:1015
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