多菲利特治疗房颤与房扑的安全性

作者:林文华[1] 邸成业[1] 
单位:泰达国际心血管病医院[1]
  多非利特(Dofetilide)是一个新型的Ⅲ类抗心律失常药物,能延长心肌细胞有效不应期和动作电位时程,临床上用于转复心房颤动和心房扑动,维持转复后的窦性心律,减少左室功能障碍和心肌梗死后患者心律失常性猝死的风险。多非利特一般耐受性好,与其他Ⅲ类抗心律失常药类似,其可引起尖端扭转型室性心动过速,呈剂量依赖性,根据肌酐清除率和QT间期调整剂量可降低此风险。由于其抗心律失常作用强、适用范围广、不良反应相对较小,近年来对其研究和应用正日益增多,本节通过对多非利特的药理作用和临床特性的详细分析阐明在房颤和房扑治疗中的安全性。
一、多非利特的药理作用:
  1、对离子通道的影响:延迟整复钾离子流(Ⅰk)在心肌细胞复极过程中发挥重要作用。Ⅰk又分为快速成分(Ⅰkr)和缓慢成分(Iks)。通过电压钳技术在豚鼠离体心肌上观察到多非利特选择性地抑制Ⅰkr,这种抑制作用是电压和时间依赖性的。研究还表明,多非利特不抑制钠离子内流,无Ⅰ类抗心律失常药物作用。多非利特也不与细胞膜受体结合或抑制其他物质与细胞膜受体结合。
  2、对心脏电生理特性的影响:体外研究表明,多非利特可延长动作电位时程,延长各种心肌组织的有效不应期。这种抑制作用和浓度成正相关。多非利特对静息膜电位和动作电位0相最大除极速率无影响,对冲动在心肌细胞之间的传导速度也无影响。频率矫正的QT间期(QTc)反映了心室肌复极时间。QTc与心室肌动作电位时间呈正相关。研究表明,多非利特在正常志愿者、心房颤动和心房扑动病人均延长QT时间。延长程度与剂量或浓度呈正相关。口服或静脉应用的多非利特对QT间期离散度无不利影响。目前已知,动作电位时程延长和QT间期离散度增加是产生尖端扭转型室性心动过速(torsade de points)的2个最重要危险因素。动作电位时程延长是第Ⅲ类抗心律失常药物的治疗作用,是药物使用过程中不可避免的。而QT间期离散度增加是绝对不利的。多非利特不增加QT间期离散度,使其产生尖端扭转型室性心动过速的危险性大为减少。与第Ⅰ类抗心律失常药物不同,多非利特不影响传导速度,因此对QRS波时程、PR间期均无影响。
  3、对血流动力学影响:多非利特可看作一个“纯粹”的第Ⅲ类抗心律失常药物,多非利特(4~8ug.)静脉应用后,心率、血压无明显变化。对正常志愿者、心房颤动或心力衰竭病人,多非利特应用后无明显血流动力学变化。多非利特的负性肌力作用,对心力衰竭病人无明显不利影响。相反,多非利特具有一定的心房组织正性肌力作用,应用多非利特后,超声多普勒显示舒张期A峰峰值增加,多非利特的这一作用对其治疗心房颤动、心房扑动有利。因为心房组织收缩增高可使心房压力下降,而心房压力增高是引起心房颤动、心房扑动的重要原因。
二、多菲利特治疗房颤与房扑的安全性
  1.用法与用量:多非利特既可以静脉给药,又可以口服给药。静脉注射给药的最有效剂量为每次3.0μg/k g,口服给药的最低有效剂量为每次250μg,一日2 次。Q T 间期、有效不应期的延长、间断扭转性室速的发生呈剂量依赖性,为了减少间断扭转型室速的发生危险,要根据肌酐清除率和QT间期调整剂量,进行个体化给药。只要掌握好剂量,选择合适的病例,进行认真的监测和及时处理, 可使危险性降至最低。
  2.多非利特治疗房扑和房颤的安全性:多非利特的临床研究始于20世纪90年代初,临床上主要用来转复房扑和房颤,据报道,多项临床研究结果显示,多非利特能有效转复房扑和房颤,且转复房扑的成功率比房颤更高。其转复房扑和房颤的成功率优于氟卡胺、普鲁卡因胺和胺碘酮。Pedersen等采用安慰剂对照方法治疗508例房扑和房颤患者,结果表明多非利特组总转复成功率为59%,安慰剂组为34%;多非利特组与安慰剂组维持窦性心律的有效率分别为79%和42%, 且总病死率无差异。多非利特治疗症状性房颤的调查研究和欧洲、澳大利亚心房颤动多非利特多中心评估研究结果表明,口服多非利特即能有效转复持续性房颤。Safire-D研究中325例持续性房颤患者随机分为安慰剂组和多非利特治疗组(分别口服每次125、250、500μg一日2 次),治疗组40% 患者左室射血分数减低,转复成功率为3 2%, 安慰剂组转复率仅为1%。EMERALD研究中535例持续性房扑和房颤患者随机分为多非利特组(分别口服每次125、250、500μg , 一日2 次),索他洛尔组(口服每次80mg,一日2 次)和安慰剂组,结果多非利特组转为窦性节律的有效率为29%,索他洛尔组仅为6 %。Lindeboom等对多非利特进行了多中心随机双盲安慰剂对照临床研究,将房扑和房颤患者分为4 组(每组至少6例),随机接受安慰剂和多非利特(剂量分别为每次2、4、8μg/k g)静脉注射1小时后若没有恢复窦性节律,再随机进行第二次注射。结果2、4、8μg/k g治疗组和安慰剂组的转复率分别为25%、29%、39%和6%;治疗组2、4、8μg/k g持续2 4小时转复率为67%,持续1-7天转复率为36%,持续7天转复率为24%。治疗组有1例患者发生间断扭转型室速,没有发生其他与药物有关的严重不良反应。临床研究表明, 多非利特转复房扑和房颤的成功率远高于安慰剂,且转复率随剂量、血药浓度呈比例增加。对于不适宜用I、Ⅲ类抗心律失常药(如左室功能障碍、明显的心肌缺血)和β受体阻断剂(如肺部疾病、心率缓慢)治疗的房扑和房颤患者,用多非利特治疗可能会更有利、特别是房扑患者,通常对其他抗心律失常药物反应效果欠佳,因此多非利特是转复房扑的重要药物之一。
  3.伴心力衰竭患者的治疗 丹麦多非利特抗心律失常及其对病死率影响研究 (DIAMOND)是一项多中心双盲安慰剂对照临床研究,目的是评价多非利特是否可降低合并合力衰竭和左室功能障碍患者的病死率。1518例充血性心力衰竭(E F < 0.3 5)的患者随机分为多非利特组(762例)和安慰剂组(756例),一年后多非利特组和安慰剂组房颤的转复率分别为61% 和33% ,病死率分别为41 %和42%,再入院率分别为30%和38%,多非利特组3.3% 的患者发生了间断扭转型室速。从以上研究中可看出, 多非利特不影响和房颤患者伴心力衰竭患者的病死率,但可降低再入院率,可安全地用于这类患者的治疗。多非利特与胺碘酮、地高辛类似,对房扑和房颤伴心力衰竭患者的病死率无影响,为治疗房扑和房颤伴心力衰竭患者的一线药物。
三、多非利特的不良反应
  多非利特的不良反应小且短暂,非血管性不良反应发生率与安慰剂相似,如头痛、窦性心动过速、肌肉痛性痉挛等。类似于其他Ⅲ类抗心律失常药,多非利特可引起间断扭转型室速。间断扭转型室速的发生呈剂量依赖性,静脉注射和口服发生率分别为3-4%和0.8-1.5%。根据肌酐清除率和QT间期调整剂量,可使此危险性降至最低程度,因此在治疗期间要根据肌酐清除率和QT间期调整剂量。患者须住院治疗,并在前3 天进行连续心电监护记录,事先准备好除颤和其他必要的抢救药物。有Q T 间期延长和间断扭转型室速发作史患者禁用多非利特。女性、心力衰竭、心动过缓、低血钾、肾功使用时要谨慎,应进行认真的监测和评估。
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    2016/5/24 14:55:15     访问数:1018
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