左心室射血分数保留心力衰竭药物治疗现状和展望

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]

   心力衰竭(HF)是指由心脏结构或功能异常导致心室收缩或舒张能力受损进而引起一系列病理生理变化的临床综合征。目前,临床上根据左心室射血分数(LVEF)将心衰分为射血分数降低的心衰(HFrEF)和射血分数保留的心衰(HFpEF) [1]。在过去的28年中,HFrEF治疗稳步前进,并出现了多次范式转变。最初,两类一线药物被证实对降低死亡率无益,分别是地高辛和利尿剂。随后,ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和心脏装置依次成为HFrEF患者治疗的重要手段[2]。然而,目前尚无足够临床研究证据证实存在针对HFpEF有效的特异治疗方法和药物。鉴于HFpEF是一个由多种病因引起的临床综合征,故循证的HFpEF 治疗与个体化的治疗并不矛盾,临床实践中应坚持两者相结合。
1 传统心力衰竭药物治疗HFpEF的效果
1.1 β受体阻滞剂
   大量的循证医学证据显示,β受体阻滞剂可使HFrEFE患者收益。但尚不清楚是否也能使HFrEF患者同样收益。Delmann等[3]将参加CIBIS-ELD试验的HFpEF和HFrEFE患者随机分配接受比索洛尔和卡维地洛,逐渐增加β受体阻滞剂的剂量,直到最大耐受剂量,随访12周。结果显示,HFpEF患者达标的时间较长,发生β受体阻滞剂治疗相关副作用较高。HFpEF和HFrEFE患者可以同样达到心率降低和NYHA改善。
   Lund等[4]进行了一项倾向评分匹配队列研究,旨在验证β受体阻滞剂与HFpEF患者较低的全因死亡率相关这一假说。该研究总计入选了19 083例患者有HFpEF(平均年龄76岁,46%为女性)。将HFpEF患者进行2:1匹配应用β受体阻滞剂(5496例治疗,2748例未治疗)。对所有患者平均随访755天,对匹配队列平均随访709天。结果显示,未治疗组和治疗组的HFpEF患者1年生存率分别为80%和79%,5年生存率分别为45% 和42%,分别有2279例(41%,177/1000患者年)和1244例(42%,191/1000患者年)患者死亡(HR=0.93,95%CI:0.86~0.996)。使用β受体阻滞剂后复合死亡率或HF住院率未降低。
1.2 醛固酮受体抑制剂
   TOPCAT研究从6个国家共纳入3445例HFpEF患者患者(年龄>50岁),并随机给予其醛固酮拮抗剂或安慰剂治疗。螺内酯被逐步增加剂量至30~45 mg/d。平均随访时间为3.3年。主要终点由心血管死亡、心搏骤停未遂或心衰住院组成。结果显示,螺内酯和安慰剂组分别纳入1722和1723例患者。螺内酯和安慰剂组的主要终点发生率分别为18.6%和20.4%,心血管死亡率分别为9.3%和10.2%,心搏骤停未遂发生率均<1.0%,HF住院发生率分别为12.0%和14.2%(P=0.042)。除螺内酯组高钾血症较多以及安慰剂组低钾血症较多外,其他不良事件无显著差异。该研究提示HFPEF患者使用醛固酮受体拮抗剂螺内酯治疗对临床复合主要终点未产生获益,但显著减少了心衰住院[5]。
1.3 硝酸酯类药物
   NEAT-HFpEF研究是一项多中心、双盲、交叉研究,110例HFpEF患者被随机分配到接受单硝酸异山梨酯的6周剂量递增方案(从30mg至60mg至120mg,每天一次)或安慰剂,随后交叉到另一组6周。结果显示,在接受120mg剂量的单硝酸异山梨酯组中,与安慰剂组相比,较低的日常活动趋势不显著(-381加速度单位,P=0.06),并且每天的活动时间显著减少(-0.30小时;P=0.02)。在所有的剂量方案中,单硝酸异山梨酯组的活性明显低于安慰剂组(-439加速度单位;P=0.02)。随着单硝酸异山梨酯剂量的增加,活动水平逐步显著下降(但安慰剂组不是这样)。6分钟步行距离,生活质量分数,或NT-proBNP水平目前还没有显著组间差异。上述结果不支持应用单硝酸异山梨酯治疗HFpEF,原因在于,应用单硝酸异山梨酯期间,患者体力活动下降,而体力活动下降促使患者更衰弱[6]。
2 新型心力衰竭药物治疗HFpEF的展望
2.1 Serelaxin
   松弛素(relaxin)是一种人体自然产生的肽类,妊娠时正常分泌的激素,妊娠9个月时增加,其血浆浓度可达0.8~1.6 ng/ml,具有介导妊娠时生理学血液动力学调节的作用。因为其可使妊娠妇女趾骨韧带松弛,所以命名为松弛素[7]。Serelaxin是一种人类内源性肽(松弛素-2)重组药物,包括了一系列通过 G蛋白偶联受体发挥作用的肽类。松弛素水平升高能够增加肾血浆流量及肾小球滤过率,减弱肾脏血管对血管紧张素II的反应,增加心输出量,降低系统血管阻力。通过一氧化氮(NO)合酶、血管内皮生长因子通路、基质金属蛋白酶及内皮素B受体的激活均可调节血管舒张过程[8]。
   日本进行的一项随机对照研究显示,Serelaxin 10和30 (ug/Kg/d)连续静脉滴注48 h治疗AHF患者无明显不良事件发生,患者耐受性好[9]。另一项在日本健康志愿者进行的Serelaxin 10、 30和100 (ug/Kg/d)连续静脉滴注48 h观察发现,静脉输入后志愿者血Serelaxin浓度快速升高,4 h可以达到稳态,治疗结束后血浓度快速下降。随静脉输入剂量的增加血浓度也增加[10]。
   RELAX-AHF试验入选了1161例症状开始在16 h的AHF患者,将入选者分成Serelaxin 30 ug/Kg/d连续静脉滴注48 h组和对照组。结果发现, Serelaxin可以显著改善症状,减轻HF的恶化,降低AHF患者的住院时间和增加180 d存活率[11]。此外Serelaxin可以显著缓解HFpEF和射血分数减低心力衰竭(HFrEF)患者急性呼吸困难症状[12]。Felker等[13]研究发现,Serelaxin可以降低其他心血管死亡和猝死,但对HF死亡和非心血管死亡无明显影响。另外两个Ⅲ期临床试验RELAX-AHF-2和 RELAX-AHF-ASIA研究将进一步评价Serelaxin对AHF患者的作用[14]。
2.2 双效抑制剂LCZ696
   双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNi)是目前最具潜力的HF治疗药物。脑啡肽酶是负责降解利钠肽的重要生物酶,因此ARNi能够在抑肾素-血管紧张素抑制-醛固酮系统(RAAS)有害作用的同时扩大利钠肽的有利作用。LCZ696就是首个ARNi药物,该药由缬沙坦(ARB)与sacubitril(脑啡肽酶抑制剂)组成,sacubitril可水解为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657[15]。
   PARAMOUNT试验入选301例HFpEF患者,随机分组接受LCZ696(200 mg bid)与缬沙坦(160 mg bid)治疗。主要终点是干预12周时的NT-proBNP变化。结果显示,干预第12周时,在伴或不伴糖尿病的HFpEF患者中,与缬沙坦相比,LCZ696均可显著降低NT-proBNP,且在伴糖尿病患者中优势更显著。但糖尿病状态并不影响LCZ696对左房大小、NYHA心功能分级的益处。不论是否合并糖尿病,研究第36周时,LCZ696均可显著改善左房大小及NYHA心功能分级[16]。
2.3 非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)
   醛固酮信号通路激活是HF患者发生不良心血管重构的重要原因,已有多项随机对照试验证实了MRA在减少HFrEF患者死亡率方面的有效性,MRA也得到了很多HF治疗指南的I级推荐。现已获批的两种甾体类MRA可引起男性乳房发育症、高钾血症及肾功能恶化等不良反应,所以其临床应用也受到限制[11]。
   Finerenones是首个进行临床试验的非甾体MRA,与螺内酯相比有较高的MR受体选择性、与依普利酮相比有较强的MR受体结合力。Finerenones与MR受体这种高选择性和强的结合力可以降低高血钾症和肾功能不全的发生,治疗HF患者不用慢慢滴定到靶剂量[12]。Kolkhof等[13]在鼠模型观察Finerenones在组织分别和对慢性心脑终末脏器保护作用。结果显示,Finerenones可均匀分布肾脏和心脏;在不发生高钾血症的情况下可以减少心脏肥厚、降低血浆利钠多肽(BNP)浓度和降低蛋白尿。Miller等[14]回顾了3个随机对照试验,结果显示MRA可以显著降低HFpEF 患者因HF住院危险,可以降低高危患者心血管死亡危险。ARTS-HF研究是一项多中心、随机双盲、活性药物比较Ⅱb临床研究。
3 小结 
   HFpEF是由左室舒张期主动松弛能力受损和心肌顺应性降低导致舒张期充盈受限、心搏量减少、左室舒张期末压增高而发生的HF。目前,作为一种与HFrEF不同的类型,HFpEF受到心血管医生关注。由于老龄化、肥胖、超重和糖尿病患者的增多,HFpEF所占HF的比例在逐年增加,HFpEF的病理生理学比HFrEF复杂的多,其异常程度远远超过了目前血流动力学的范围。尽管HFpEF患者占慢性心衰人群的半数左右,但相关的循证治疗方法却很少[21]。为此,有学者根据已有的临床试验与专家共识对HFpEF患者药物治疗进行了总结[22]。
  (1)至今为止,还没有减少HFpEF患者发病率与死亡率的特异性药物疗法。
  (2)鉴于螺内酯能够降低HFrEF患者的发病率及死亡率,TOPCAT试验试图证实该药在HFpEF治疗中的作用。
  (3)处理心衰患者时,首先要做的是通过患者体征及症状、多普勒超声心动图、利钠肽水平升高、静息与运动时血流动力学和心脏磁共振成像区分HFpEF与相似疾病。
  (4)对HFpEF患者进行治疗和随访时,应不断优化充盈压。考虑测量患者血流动力学以确定并建立目标水平。植入式血流动力学监测器有助于进行密切的随访监测。
  (5)CHAMPION试验发现,HFpEF患者经肺动脉血压引导治疗后17个月时的心衰入院率降低50%。
  (6)治疗HFpEF患者时,还需针对高血压、冠心病及房颤等心脏合并症进行积极治疗,因为这些合并症可能会加剧心脏舒张功能的恶化。
  (7)关注肥胖、慢性肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、缺铁性贫血等非心脏合并症的治疗及生活方式干预对于成功治疗HFpEF同样重要。
   (8)由于缺乏更好的治疗选择,所以满足TOPCAT入选标准的HFpEF患者还需考虑应用螺内酯,但需谨慎监测高血钾及肾功能恶化情况。TOPCAT入选标准:曾因心衰入院或利钠肽水平升高的HFpEF患者。
   (9)最新的临床试验正在针对HFpEF患者的炎症、cGMP/PKG信号通路缺陷及共存疾病进行治疗。

参考文献 
[1] 周京敏, 崔晓通, 葛均波. 中国心力衰竭的流行病学概况. 中华心血管病杂志,2015,43( 12 ): 1018-1021.
[2] Lüscher TF.Heart failure and left ventricular remodelling in HFrEF and HFpEF.Eur Heart J,2016,37(5):423-4.PMID:26834206
[3] Edelmann F, Musial-Bright L, Gelbrich G, et al; CIBIS-ELD Investigators and Project Multicenter Trials in the Competence Network Heart Failure.Tolerability and Feasibility of Beta-Blocker Titration in HFpEF Versus HFrEF: Insights From the CIBIS-ELD Trial.JACC Heart Fail. 2015,4(2):140-149.  PMID:26682793
[4] Lund LH, Benson L, Dahlström U,et al.Association between use of β-blockers and outcomes in patients with heart failure and preserved ejection fraction.JAMA,2014,312(19):2008-2018.PMID:25399276
[5] Mitter SS, Shah SJ.Spironolactone for Management of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Whither to After TOPCAT? Curr Atheroscler
Rep,2015,17(11):64.PMID:26408016
[6] Redfield MM, Anstrom KJ, Levine JA,et al; NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Isosorbide Mononitrate in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction.N Engl J Med,2015,373(24):2314-2324.
PMID:26549714
[7] Castrini AI, Carubelli V, Lazzarini V,et al.Serelaxin a novel treatment for acute heart failure.Expert Rev Clin Pharmacol,2015;8(5)
:549-557. PMID:26294074
[8] Kumar VA, Viau D, Levy P.New Drugs You Are Going to Read About: Serelaxin, Ularitide, TRV027.Curr Emerg Hosp Med Rep,2015,3(2):66-73. PMID:26236569
[9] Sato N, Takahashi W, Hirayama A,et al.Multicenter, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Phase II Study of Serelaxin in Japanese Patients With Acute Heart Failure.Circ J,2015,79(6):1237-1247. PMID:25912697
[10]Dahlke M, Ng D, Yamaguchi M,et al.Safety and tolerability of serelaxin, a recombinant human relaxin-2 in development for the treatment of acute heart failure, in healthy Japanese volunteers and a comparison of pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy Japanese and Caucasian populations.J Clin Pharmacol,2015,55(4):415-422. PMID:25408331
[11] Wilson SS, Ayaz S, Levy PD.Relaxin: a novel agent for the treatment of acute heart failure.Pharmacotherapy,2015,35(3):315-327. PMID:25759289
[12] Filippatos G, Teerlink JR, Farmakis D,et al.Serelaxin in acute heart failure patients with preserved left ventricular ejection fraction: results from the RELAX-AHF trial.Eur Heart J,2014,35(16):1041-1050. PMID:24316514
[13] Felker GM, Teerlink JR, Butler J, et al.Effect of serelaxin on mode of death in acute heart failure: results from the RELAX-AHF study.J Am Coll Cardiol,2014,64(15):1591-1598. PMID:25301463
[14] Tietjens J, Teerlink JR.Serelaxin and acute heart failure.Heart,2015, 102(2):95-99 PMID:26603680
[15] Gori M, Senni M. Sacubitril/valsartan (LCZ696) for the treatment of heart failure.Expert Rev Cardiovasc Ther,2016, 14(2):145-153. PMID:26642078
[16] Vardeny O.Angiotensin receptor-neprilysin inhibitors in heart failure: a shifting paradigm.Evid Based Med,2015,20(2):61.PMID:
25659916
[17]Bramlage P, Swift SL, Thoenes M, et al.Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonism for the treatment of cardiovascular and renal disease.Eur J Heart Fail,2016,18(1):28-37. PMID:26634965
[18] Liu LC, Schutte E, Gansevoort RT, et al.Finerenone : third-generation mineralocorticoid receptor antagonist for the treatment of heart failure and diabetic kidney disease.Expert Opin Investig Drugs,2015,24(8):1123-1135. PMID:26095025
[19] Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A,et al.Finerenone, a novel selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury.J Cardiovasc Pharmacol,2014,64(1):69-78. PMID:24621652
[20] Miller RJ, Howlett JG.Evolving role for mineralocorticoid receptor antagonists in heart failure with preserved ejection fraction.Curr Opin Cardiol,2015 Jan 8. [Epub ahead of print] PMID:25574896
[21] Raina A, Kanwar M.New drugs and devices in the pipeline for heart failure with reduced ejection fraction versus heart failure with preserved ejection fraction.Curr Heart Fail Rep, 2014,11(4):374-381. PMID:25212250
[21] Vachiéry JL, Adir Y, Barberà JA,et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. J Am Coll Cardiol,2013,62(25 Suppl):D100-8.
PMID:24355634
[22] Desai AS, Jhund PS.After TOPCAT: What to do now in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Eur Heart J,2016,Apr 13. pii: ehw114. [Epub ahead of print]PMID:27075872


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