卵圆孔未闭的临床诊断与评估及规范治疗

一、流行病学
   卵圆孔是胚胎时期连接左、右心房的生理性孔道,是由原发隔和继发隔形成的瓣膜样结构。出生以后由于肺循环建立,左房压高于右房压,使得卵圆孔发生生理性关闭,5-7月后大多数人原发隔与继发隔相互融合形成完整的房间隔,若未融合则形成卵圆孔未闭(PFO)(1)。卵圆孔未闭在人群中并不少见,尸检发现PFO发生率为20-35%,心脏超声检查发现PFO在人群中的发生率高达20-26%(2)。
二、临床意义
   近年来越来越多的研究表明PFO与隐源性脑卒中(CS)、偏头痛、减压病、原因不明的外周动脉栓塞、斜卧呼吸-直立型低氧血症(POS)等疾病相关。PFO患者隐源性脑卒中、减压病、外周动脉栓塞较正常人发病率高的理论基础为反常性栓塞,即静脉系统的栓子通过未闭合的卵圆孔进入体循环引起栓塞,通常发生于机体处于高凝状态或从事潜水等工作的人群。有研究发现PFO患者偏头痛的发生风险为正常人的5倍(3),偏头痛的发病机制尚不明确,多项观察性研究及随机对照试验证实PFO封堵术可显著改善偏头痛患者症状,有学者认为PFO引起偏头痛可能是由于肺循环的某些化学物质(如未代谢的五羟色胺)通过卵圆孔进入体循环,刺激三叉神经或脑血管诱发偏头痛。斜卧呼吸-直立型低氧血症(POS)是一种罕见疾病,患者直立时出现呼吸困难、缺氧等症状,平卧后可缓解,临床上主要见于肺部病变(如肺切除、反复肺栓塞、慢性肺病等)合并PFO的患者,直立时右向左分流(RLS)量增大与患者缺氧症状相关,但直立时缺氧加重的机制尚不明确。总的来说PFO引起疾病可能的机制为:1.作为孔道使静脉系统的血栓、气栓等进入体循环,即反常性栓塞。2.大量RLS导致机体缺氧,或作为孔道传递某些化学物质引起偏头疼(4)。
三、诊断方法
   当患者出现原因不明的脑卒中、外周动脉栓塞或难以缓解的偏头痛、斜卧呼吸-直立型低氧血症时,应考虑PFO病变的存在并行超声学检查。PFO临床上常用超声心动图进行诊断,包括经胸超声心动图(TTE)、经食管超声心动图(TEE)和经颅多普勒超声声学造影(cTCD)(5)。TEE是诊断PFO的“金标准”和首选方法,TEE可以准确地测量PFO大小及形态学特征从而指导封堵器的选择,并且能够检测其他引起脑卒中的原因,如主动脉粥样硬化、左房悬挂血栓等。高度怀疑有PFO时行TEE检查,可能会减少TTE漏诊率。但是TEE也存在自身缺陷,如从食管插入超声探头时病人痛苦难受,依从性差,声学造影时左侧卧位难以完成标准Valsalva动作,评价右向左分流不准确(6)。常规经胸超声心动图(TTE)发现PFO敏感性较低。一旦怀疑PFO可行经胸超声心动图声学造影(cTTE),即发泡实验,敏感性可达63%~100%(7)。根据PFO的直径大小,通常将PFO分为大PFO(≥4.0mm)、中PFO(2.0~3.9mm)和小PFO(≤1.9mm)3种类型。根据结构特征可将PFO分为简单PFO和复杂PFO(8-10)。简单PFO的特征为:长度短(<8mm)、无房间隔瘤(ASA)、无过长的欧氏瓣(VE)或Chiari网、无肥厚的继发隔(≤6mm)及不并发房间隔缺损(ASD)。不符合上述条件为复杂PFO。发泡试验检查前需先制备激活盐水,静息时静脉注入盐水观察右心微泡显影后左心有无显影及显影时间,然后嘱患者行Valsalva动作,呼气时观察左心有无微泡显影,可较准确的评估RLS程度。现尚无一套被广泛接受的RLS分级方案,通常按静止的单帧图像上左心房内出现的微泡数量将RLS分级:0级:左心房内无微泡,无RLS;Ⅰ级:左心房内1-10个微泡,少量RLS;Ⅱ级:左心房内11-30个微泡,中量RLS;Ⅲ级:左心房内可见>30个微泡,或左心房充满微泡,为大量RLS。显影时间在3-5个心动周期(11)。
、危险评估
   大量临床证据(12-16)提示PFO越大、RLS越多引起临床严重不良事件的概率也越高,所以临床上应尽量筛选那些高危PFO,即PFO患者合并有ASA、房间隔活动度大、静息或大量RLS及其他危险解剖变异(过长的欧氏瓣(VE)、Chiari网、合并过厚的继发隔等)进行PFO封堵治疗,这样可得到最大临床获益。对于无症状无高危PFO的患者,可考虑药物治疗;对于合并有隐源性卒中、偏头痛的高危PFO患者推荐封堵治疗,无高危PFO的推荐药物治疗。对于那些有DVT、抗栓治疗后仍有复发的患者推荐PFO封堵治疗(17)。
五、治疗与现状
   PFO的治疗应根据危险因素的高低进行个体化评估、治疗,主要包括药物治疗及介入治疗。过去传统的外科手术修补基本已被PFO经皮封堵所替代。PFO药物治疗主要为抗栓治疗。阿司匹林与华法林孰优孰劣目前尚无明确定论,2002年Homma等人进行的PICSS试验证实PFO合并隐源性脑卒中两年卒中再发率阿司匹林组为13.2%,华法林组为16.5%,无统计学差异,且华法林组出血风险高于阿司匹林组(18)。目前尚无新型口服抗凝药对PFO患者治疗和预防的证据和经验。经皮PFO封堵术是一种安全、经济的介入治疗手段,用特制的封堵器阻断RLS。美国每年大约进行8000例PFO封堵术,完全封堵率在90%左右(19)。围手术期不良反应发生率在1.5-2.3%,但主要包括死亡、出血、心包压塞等(20-22)。治疗与PFO相关的隐源性脑卒中、偏头痛的最佳方法仍有争议(23)。一项收集了48项观察性研究的meta分析纳入了合并有PFO的隐源性卒中或TIA患者10327人,发现单纯药物治疗组神经系统事件发生率为PFO封堵术组的6.3倍(24)。最近三项比较卵圆孔封堵与单纯药物治疗的随机对照试验(16, 25, 26),仅有使用Amplatzer封堵器的PC、RESPECT试验表现出支持PFO封堵术优于药物治疗的倾向,但未达到统计学差异。对使用Amplatzer PFO封堵器的PC、RESPECT试验进行meta分析,发现PFO封堵术较药物治疗可减少脑卒中复发,且不增加房颤发生风险(27, 28)。
   2014年AHA/ASA关于卒中一级预防指南中指出(29):由于缺乏相关试验证明,考虑PFO所致首次卒中的不确定性和抗栓治疗或侵入性治疗的潜在风险,抗栓治疗以及封堵治疗不推荐用于PFO患者的卒中一级预防(Ⅲ级推荐,C级证据)。不推荐封堵治疗用于PFO合并偏头痛患者卒中的一级预防(Ⅲ级推荐,B级证据)。2014年AHA/ASA关于卒中二级预防指南中关于PFO推荐指出(30):对于合并PFO的缺血性卒中或TIA患者,如未使用抗凝治疗,则推荐抗血小板治疗(Ⅰ级推荐,B级证据);对于合并PFO且有静脉栓塞来源的缺血性卒中或TIA患者,应根据卒中特征进行抗凝治疗(Ⅰ级推荐;A级证据)。当存在抗凝治疗禁忌证时,置入下腔静脉滤网是合理的(Ⅲ级推荐;C级证据);对于合并PFO但无DVT证据的原因不明性缺血性卒中或TIA患者,缺乏大样本随机对照试验支持PFO封堵术有益处(Ⅲ级推荐;A级证据);PFO合并DVF时,可考虑根据复发性DVT的风险进行介入PFO封堵术(Ⅱb级推荐;C级证据)。
   《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》指出PFO封堵术的适应证①隐源性卒中或TIA合并PFO,有中~大量RLS;或使用抗血小板或抗凝治疗仍有复发;或有明确DVT;②顽固性或慢性偏头痛合并PFO,有中一大量RLS;③PFO合并静脉血栓或下肢静脉曲张、瓣膜功能不全,有中~大量RLS ;④斜卧呼吸一直立型低氧血症伴PFO,有中~大量RLS;⑤高危PFO:PFO合并 A SA 或间隔活动度过大、大的PFO、PFO合并静息RLS;⑥年龄18~60岁(合并明确cs,年龄可适当放宽)。相对适应证①偏头痛合并PFO,有中量RLS;②PFO伴静脉血栓形成高危因素(长期坐位或卧床等),有中量RLS;③PFO伴颅外动脉栓塞;④合并PFO的特殊职业(如潜水员、飞行员等);⑤临床难以解释的缺氧合并PFO。禁忌证①可以找到任何原因的脑栓塞,如心源性脑栓塞、血管炎、动脉硬化;②对抗血小板或抗凝治疗禁忌者,如3个月内有严重出血情况,明显的视网膜病,有颅内出血病史,明显的颅内疾病;③下腔静脉或盆腔静脉血栓形成导致完全梗阻,全身或局部感染,败血症,心腔内血栓形成;④妊娠;⑤合并肺动脉高压或PFO为特殊通道;⑥急性脑卒中2周以内。Nietlispach等人指出PFO封堵术的作用被低估了,现有指南对PFO封堵术的推荐太过保守。他们认为PFO封堵术应该用于PFO合并脑卒中或TIA的所有病人的二级预防,除非患者必须口服抗凝药或有PFO封堵术禁忌症(31)。
   所有拟行PFO封堵术的患者术前48h口服阿司匹林100mg/d,氯吡格雷 75mg/d。术后常规肝素抗凝48h,口服阿司匹林 100mg/d 6个月及氯吡格雷75 mg/d,3个月。有房颤者口服华法林。术后3个月、6个月和1年应复查超声心动图,除了解封堵器位置、有无封堵器血栓及心脏结构外,重点应作cTTE或 cTCD检查,判断是否还存在RLS。
六、未来的研究方向
   经皮PFO封堵术可能是一种被严重低估的预防PFO患者再发卒中的治疗方法,最近的三个随机对照试验由于试验设计、纳入标准不合理、封堵器种类的差异等各种因素未得出阳性结果,仍需要高质量随机对照试验来验证PFO封堵术的效果。

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    2016/4/18 11:03:55     访问数:1661
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