中枢淋巴循环系统与阿尔茨海默氏病

   虽然近来β-淀粉样蛋白(Aβ)在阿尔茨海默氏病(AD)发病过程中的作用受到质疑,但Aβ沉积仍被认为是AD发病的中心环节,而脑内Aβ产生与清除失衡是其主要原因。对于占AD绝大多数的散发性AD来说,Aβ清除障碍是其发病的主要原因。最近发现中枢神经系统内存在脑膜淋巴管,并能够将脑组织液和免疫细胞引流至颈淋巴结。这一重要发现标志着中枢淋巴循环系统被正式确立。同时,脑内Aβ清除的脑淋巴循环途径受到了广泛关注,也为淀粉样蛋白瀑布假说提供了新的有力支持,为AD的实验研究指明了新的方向。
   在结构上,中枢淋巴循环系统主要由血管周围间隙(VRS)和脑膜淋巴管组成。脑实质内没有淋巴管分布,但VRS承担了淋巴管的角色而成为脑组织内的主要淋巴引流途径。汇集到VRS内的脑组织液经脑膜淋巴管和颈淋巴结最终被引流至体循环,因此,VRS是维持脑组织内环境稳定的重要结构。Aβ沉积与脑淋巴循环密切相关,VRS在其中发挥了关键作用。VRS的内壁为血管壁,外壁由星形胶质细胞足突包绕形成,星形胶质细胞足突上分布着一种特殊的膜蛋白—水通道蛋白-4(AQP4)。脑脊液可以沿着脑穿通动脉周围的VRS进入脑实质,汇入脑间质液中,随后沿着脑静脉周围的VRS被引流清除,称为“胶质淋巴系统”。此过程源于依赖AQP4的跨星形胶质细胞的脑间质液对流,Aβ等大分子物质主要通过此途径清除出脑。如果Aβ通过此途径清除过程发生障碍,则可导致Aβ在脑内沉积,是AD发病的中心环节。实验研究证实,AQP4基因敲除小鼠脑组织中的Aβ经此途径清除的效率明显降低。在AD患者和动物模型中AQP4的表达及分布均发生了变化,提示AQP4参与了AD的发病过程。
   除“胶质淋巴系统”以外,脑组织内还存在“动脉周围清除途径”,即Aβ等大分子物质沿着动脉基膜周围间隙向近心端引流的途径。如果Aβ在此过程中发生聚集则可导致脑血管淀粉样变性(CAA)。90%以上的AD患者伴有CAA,这可能是其主要发病机制。
   综上所述,中枢淋巴循环系统在阿尔茨海默氏病的发生与发展过程中发挥了关键性作用。对依赖AQP4的跨星形胶质细胞的脑间质液对流进行干预可能是防治AD的新的重要靶点。

    2016/3/27 10:30:13     访问数:802
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