冠脉介入手术中无复流现象的研究进展

作者:卢成志[1] 夏伟[1] 
单位:天津市第一中心医院[1]
  直接PCI对急性ST段抬高型心肌梗死患者堵塞冠脉的开通率在95%以上,是急性ST段抬高型心肌梗死患者最佳的治疗策略。但仍然有相当一部分接受直接PCI治疗的急性心肌梗死患者尽管已经开通了相关梗死冠脉血管,心肌组织仍不能获得完全再灌注,心肌血流量减少,这种现象被称为“无复流现象”。1974年Kloner等首次在狗的心肌缺血再灌注模型中对无复流现象进行描述。据报道[1][2]高达60%的急性心肌梗死的患者接受直接PCI治疗后发生无复流现象。无复流现象的发生机制复杂,包括远段血栓栓塞、白细胞浸润、血管收缩、炎症通路的激活、细胞水肿等,最近的研究显示血管损伤、心肌内出血在无复流现象的发生中起到重要作用。本文将从无复流现象的发生机制、诊断及治疗方面进行综述。
1 无复流现象的病理生理机制及预测因子
1.1 缺血性损伤
  无复流现象起始于最初的严重缺血性损伤。100g心肌组织的血流量小于40ml/min就可以产生严重的缺血性损伤,导致不可逆的心肌细胞和内皮受损。内皮损伤促进红细胞、粒细胞、血小板等聚集形成栓子,覆盖于粥样硬化斑块表面并向管腔内突出,使微动脉管腔面积变小、血流速度变慢,并且心肌梗死区域间质高度水肿,导致微血管受压,从而可造成微血管缺血性损伤[3][4]。
1.2 再灌注性损伤
  再灌注性损伤使缺血所造成的损伤进一步加重。损伤的心肌组织中微循环的血流量恢复至100ml/min(每100g心肌组织),就会加速心肌肿胀、组织水肿、内皮细胞破坏和炎症,从而造成再灌注性损伤[5]。恢复灌注后数分钟氧自由基的产生增加同样对再灌注性损伤产生作用[6]。中性粒细胞和血小板形成的微栓子造成微循环管腔的堵塞,以及再灌注后自主神经功能失调、α-肾上腺素能受体介导的冠状动脉微血管收缩对无复流的产生具有一定的作用。
1.3 内皮损伤
  正常情况下血管内皮为一层厚度约200nm带有负电荷的糖蛋白、黏聚糖包裹形成的蛋白多糖复合物,这层包膜可调节血管内皮发挥正常的功能。电子显微镜下冠状动脉无复流发生区域的上述结构遭到破坏,再灌注过程中产生的肿瘤坏死因子及氧自由基等物质也会损伤这层包膜,使蛋白多糖复合物甚至彻底破坏,从而暴露白细胞黏附位点,导致内皮功能障碍,进一步影响微循环[7]。
1.4 远段血栓栓塞
  破碎的冠脉粥样硬化斑块和微血栓是PCI术中堵塞微血管,形成远端栓塞的主要物质。微血栓除了堵塞微血管系统外,还通过促使单核/巨噬细胞浸润和肿瘤坏死因子α的分泌来诱导炎性反应。以往的研究发现,栓塞的血管中5-羟色胺、血栓素A2及肿瘤坏死因子α均明显升高,并且后两者可以协同5-羟色胺加强血管收缩。以上机制促进心肌梗死患者PCI中无复流现象的发生。
1.5 梗塞面积
  先前的研究发现大面积的心肌梗死与无复流之间存在一定的相关性。心肌坏死所造成的组织破坏、水肿及机械性挤压等对无复流的形成产生一定的作用。这样一来所有造成大面积心肌梗死的原因如罪犯血管近端闭塞、症状-球囊扩张的时间延迟等都容易造成无复流现象的发生[8]。
2 无复流现象的临床意义
  无复流现象可增加急性心肌梗死患者发生恶性心律失常、心包压塞等并发症的风险,严重影响患者的预后。PCI术后有无复流现象的患者较无该现象的患者具有更大的梗塞面积、更低的EF值,并且发生心衰、心脏破裂、死亡的风险增加[9]。先前的研究认为PCI术后无复流现象是患者1年内死亡的独立预测因子。鉴于以上,无复流现象应该在PCI手术过程中尽早的被识别及处理。
3 无复流现象的诊断
3.1 冠状动脉造影
  冠状动脉造影可以观察冠脉内的血流情况,但是TIMI血流分级仅能说明心外膜血管的再灌注水平,不能判断远端微血管血流情况,并且相当比列的TIMI3级血流的患者存在无复流现象[10]。TIMI帧数计数是定量评估血管开放程度的方法,它可以从冠脉微循环水平进一步量化评估无复流程度。心肌呈色分级是评价心肌微血管和组织再灌注情况的另外一种成像技术[11]。无复流患者注射造影剂后,通过无复流周围区域的侧支回流进人心脏微循环,从而可以依据造影剂回流的密度和分布判断心肌再灌注情况,有助于对TIMI3级血流的患者进一步鉴别。通常认为TIMI血流≤2级且校正的TIMI血流帧数<40或TIMI3级血流且心肌呈色分级<2级为无复流现象。
3.2 心脏磁共振成像
  心脏磁共振成像是评价心脏结构和功能的金标准,它通过心肌首次通过及延迟对比增强技术判断无复流现象的发生。其包括首过灌注和延迟钆显像两种方法[12][13],两者都是利用钆分子检测微血管闭塞的技术。首过灌注显像是通过团注外源性对比剂Gd-DPTA,利用快速成像序列获得对比剂首过心肌的图像。心肌钆对比剂的浓度主要由冠脉灌注情况决定。延迟钆显像技术是在静脉注射造影剂10-15分钟便可发现不可逆转的心肌损害。心肌磁共振成像在评价无复流方面准确率明显高于其他检测方法,并且能够对左心室功能和心肌生存能力提供更多信息,为治疗方案的选择提供重要依据。
3.3 其它诊断方法
  其它用于无复流现象的诊断技术还有再灌注后心电图[14]、心脏声学造影、核素成像等,但由于特异性差或者操作复杂,使得它们很少在临床上被用来评价无复流现象。
4 无复流现象的治疗
4.1 非药物方法
4.1.1 远端保护装置

  在PCI手术过程中,于靶病变远端放置一个能回收血栓及斑块碎片的机械性保护装置防止其栓塞微循环。Sobieraj DM等[15]做的一项Meta分析发现,远端保护装置能够增加心肌呈色分级3级(RR 1.39)、TIMI3级血流(RR1.11),有利于减少无复流现象的发生。远端保护装置在冠脉搭桥术后桥血管处理中可明显减少静脉桥血管无复流现象的发生率。但在急性心肌梗死的患者行直接PCI时由于碎片极小且多等原因导致其效果有限,目前尚没有常规使用远端保护装置来预防无复流现象的发生。
4.1.2 血栓抽吸术
  在行急诊PCI手术且血栓负荷较重的患者中,应用血栓抽吸可有效减少冠脉内血栓,明显减少无复流现象的发生。血栓抽吸术联合冠脉内弹丸式注射小剂量抗栓药物,可进一步改善心肌血流灌注,使梗死心肌面积明显缩小,左心室功能改善。
4.1.3 主动脉内球囊反搏术(IABP)
  IABP能够增加冠脉灌注压,降低血管活性物质的激活、缩小无复流范围,尤其适用于血栓负荷重且行急诊PCI的急性心肌梗死患者。Pierrakos等[16]对缺血/再灌注猪模型的研究发现,IABP组较对照组无复流的发生显著下降(37±25% vs. 68±17%),并且IABP组不良事件显著低于对照组。
4.1.4 缺血后适应
  缺血后适应即冠脉再灌注开始时对冠脉进行短暂、反复的开通及闭塞过程,随后恢复冠脉血流,对缺血再灌注心肌有显著保护作用。Staat 等[17]研究发现通过这种方法可以使梗死面积减少达36%。Mewton 等[18]研究发现缺血后适应可以使心脏微血管堵塞下降约50%,提示该方法对减少无复流现象的发生具有显著作用。然而近期一些大规模的临床试验并未显示缺血后适应对患者明显获益[19][20]。
4.1.5 其它
  另外有一些方法,如冠状动脉内供氧、治疗性低体温、MGuard支架、Clearway灌注球囊导管等技术在一些试验中显示可以降低无复流现象的发生,但尚需要更多的研究来验证其有效性及安全性[21][22][23][24]。
4.2 药物治疗
4.2.1 血管扩张剂
4.2.1.1 腺苷
  腺苷除具有微血管扩张的效应,还可以通过激活环磷酸腺苷途径,减少钙离子内流,维持血管内皮完整性,抑制缺血/再灌注区域中性粒细胞聚集等保护心肌细胞。先前的研究发现冠脉内给予高剂量腺苷可显著减少微血管梗死,提高TIMI血流分级[25]。Navarese EP所做的Meta分析发现[26],腺苷可减少PCI术后无复流现象的发生(OR 0.25),但是经过6个月随访发现腺苷并不能提高患者生存率(P=0.23),也没有降低患者PCI或溶栓治疗后的再梗死(P=0.80)及心衰(P=0.44)的发生。因此,其疗效尚需要进一步验证。
4.2.1.2 其它血管扩张药物
  Rezkalla等[27]研究发现,硝普钠、尼卡地平及维拉帕米可以增加患者直接PCI术后TIMI血流分级。最近一项Meta分析[28]表明冠脉内注射维拉帕米可以降低患者PCI术后2个月重大不良事件的发生率。然而另外一项双盲的随机研究发现直接PCI术前冠脉内应用硝普钠并没有改善冠脉血流及减少心肌组织的再灌注损伤[29]。
4.2.2 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂
  血小板活化后释放血小板活化因子,其促进血小板、中性粒细胞及纤维蛋白原聚集,参与血栓的形成与血管的收缩,是无复流现象发生的重要原因。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂通过阻断纤维蛋白-膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体复合物的形成从而减少血栓的形成,增加PCI术后微血管再灌注。Zoni等[30]的研究发现阿昔单抗可以显著降低心肌梗死的面积与微血管的栓塞。INFUSE-AMI[31]入选452例行PCI的急性前壁心肌梗死的患者,结果显示冠脉内注射阿昔单抗可以显著减低患者30天时心肌梗死的面积。
4.2.3 其它
  对急性心肌梗死的猪模型进行的临床前研究发现在再灌注治疗前静脉应用美托洛尔可以降低梗死面积[32]。METOCARD-CNIC研究[33]发现对急性前壁心肌梗死的患者在再灌注治疗前静脉应用美托洛尔可以显著降低梗死面积。此外,经过6个月的随访静脉应用美托洛尔的患者左室射血分数显著高于对照组患者[34]。但是COMMIT研究[35]并没有发现应用美托洛尔可以降低患者的死亡率。故静脉应用美托洛尔是否可以降低缺血-再灌注损伤需要更多的研究进一步证实[36]。Piot等[37]研究发现,PCI术前快速注射环孢素A与安慰剂相比可以显著降低急性ST段抬高心肌梗死患者的心梗面积。此外,他汀类药物也有报道可以减少PCI术后无复流现象的发生,但尚需要更多有意义的临床试验进一步研究[38]。
5 小结
  PCI术中无复流现象的发生率高,患者预后差。目前,一些药物或非药物措施在预防和治疗无复流现象中取得一定疗效,但仍需要进一步研究来寻找及确定最有效的药物及措施。血管生成素4可调节血管内皮,减少梗死面积[39],核因子кB可减少粒细胞在无复流区域的浸润[40]。两者调控了无复流现象发生的关键因素,有可能成为未来预防无复流现象发生的突破点。
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