心肌缺血后适应研究进展

   关键词:缺血后适应 缺血再灌注损伤 急性经皮冠脉介入治疗
  心肌梗死(myocardial infarction,MI)是为冠状动脉病变的基础上,发生冠状动脉血流急剧较少或中断,使相应心肌严重而持久地急性缺血导致心肌坏死。在临床上常分为ST段抬高性心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)。早期充分开通相关闭塞冠状动脉,是挽救相关濒死心肌、改善心脏功能及提高生存率最有效措施。其中,急诊PCI能及时、有效、充分开通梗死相关动脉( infarct-related artery,IRA),对于急性STEMI患者,急诊PCI为美国心脏病学会/ 美国心脏协会(ACC/AHA)指南[1]推荐首选治疗措施。虽然急诊PCI及早开通了IRA,及时恢复了靶病变前向血流,但是这种迅速的血流再通会引起心脏结构或功能破坏进一步加重,我们称缺血再灌注损伤。正是因为再灌注对心肌功能影响的双重性,所以再灌注的时机及方式一直是研究重点。2003 年赵志清等[2]首次提出了“后适应(ischemic postconditioning,
   IPOC)”的概念,即在缺血再灌注完全恢复前进行一系列的短暂的再灌注—缺血循环所产生的保护作用, 在缺血再灌注动物模型中,药物后适应、机械后适应及缺氧后适应能显著地减少心肌梗死面积并改善心功能。随后一些动物和临床研究也证实了IPOC的心肌保护作用,但是具体作用机制尚未研究透彻,也未进入大规模临床应用,本文就目前IPOC作用机制及其在临床试验及应用中的研究进展做一综述。
IPOC保护作用机制:
   一系列G蛋白偶联受体诸如腺苷、缓激肽、阿片样物质、降钙素基因相关肽、白介素-6型细胞因子受体等启动了IPOC的心脏保护信号传导,然后经过一系列信号通路抑制炎症反应、减少细胞凋亡、稳定线粒体膜功能完整性,最终起到心脏保护作用。
1.减轻炎症反应
  缺血后适应能够减少活性氧自由基的产生、脂质的过氧化作用、细胞和线粒体内Ca2+超载及中性粒细胞聚集等,从而抑制梗死区炎症反应,起到保护心脏的作用[ 3]
2.减少心肌细胞凋亡
  研究证实,IPOC通过抑制氧化应激核因子-kB(NF-kB)-肿瘤坏死因子(TNF-α)信号传导通路、c-Jun氨基末端激酶(JNKs)/p-38 信号传导通路,减少TNF-α的释放及caspase-3的表达,减少心肌细胞的凋亡[ 4,5]。除此之外,IPOC还可通过激活Janus激酶2-信号转导与转录激活因子3 (JAK2-STAT3) 和BCL-2减少心肌细胞凋亡。[6]
3.激活再灌注损伤补救激酶途径(RISK)
  RISK包括很多信号系统:磷酸肌醇3激酶(PI3K/Akt)、糖原合酶-3β(GSK-3β)、丝裂原蛋白激酶-细胞外调节蛋白激酶(MEK1/2-ERK1/2)等在再灌注初期被激活,起到心肌保护作用[ 7,8]。Chiari P C等[9]证实IPOC通过激活 PI3K-内源性NO合酶(NOS)-蛋白激酶B( Akt) 途径 , 增加内源性活性物质释放从而起到保护心脏的作用。Yang等[10]发现MEK1/2拮抗剂可以消除IPOC减少心肌梗死面积的作用,从而证实MEK1/2-ERK1/2 通路在IPOC的心肌保护作用中具有重要意义。但是IPOC是如何调控这些信号,以及这些信号间是如何相互作用的,需要进一步探讨及证实。
4.促进内源性腺苷、阿片类物质及一氧化氮(NO)释放
   4.1内源性腺苷来源于体内ATP 的降解产物,经5-核苷酸酶代谢产生。腺苷受体分为A1、A2 和A3 三型,属于G 蛋白偶联受体。在小鼠缺血再灌注模型中,Kin等[11]证实在最初的再灌注时期IPOC能够减缓内源性释放的腺苷及其他嘌呤中间体的丢失,其减少心肌梗死面积的作用能够被非选择性腺苷酸受体拮抗剂、选择性A2A和A3受体拮抗剂阻断,但是A1受体拮抗剂不能阻断其保护作用。最近,Buchholz B等[12]对42只大鼠急性心肌梗死模型实验证实缺血后适应通过AKt和Gsk-3β氧化磷酸化激活α1肾上腺素受体(α1-AR)通路从而减少心肌梗死面积。
   4.2内源性阿片类物质指任何一种体内脑神经肽(至少包括脑啡肽和内啡肽),能与阿片结合位点(受体)相互作用,而调节对疼痛的知觉。此外,内啡肽可能也调节心境和对应激性刺激的反应。Kin等[13]发现非选择性阿片类受体拮抗剂吗啡能够逆转后适应减少心肌梗死面积的作用,同时,抑制κ或δ受体亚型也能抵消IPOC的心脏保护作用。但是,后适应能否增加阿片类物质的释放或阿片受体的结合能力,目前尚不清楚。PKC的激活及线粒体ATP 敏感性钾通道的开放可能与内源性阿片类物质有关。
   4.3 NO能减少中性粒细胞聚集、心肌梗死面积及冠脉血管内皮缺血性损伤。Yang等[14]首次证实NO在缺血后适应的心肌保护中起到重要作用。在再灌注早期冠脉注射NO合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯能够抑制后适应的心脏保护作用。
5.线粒体ATP 敏感性钾通道(mitoK+-ATP):
   线粒体ATP 敏感性钾通道(mitoKATP)的主要作用是维持线粒体内K+平衡,维持线粒体跨膜电位和PH 梯度 。心肌缺血能造成线粒体电子传递链损伤,抑制细胞氧化磷酸化,造成细胞色素C的丢失、活性氧(ROS)增加及线粒体Ca2+超载,这些触发了线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放,引起心肌细胞凋亡[15]。IPOC能够激活线粒体KATP 通道,抑制线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放,从而减少线粒体跨膜电位崩溃及细胞死亡[16]。mPTP是存在于线粒体内外膜之间的一组蛋白复合体,是一种非特异性通道,其分子组成尚未完全清楚,在细胞的生存、凋亡中扮演着重要角色,其开放是缺血再灌注导致细胞死亡一个关键因素。IPOC激活再灌注损伤补救激酶途径(RISK)使GSK-3β磷酸化,抑制了线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放[17,18],稳定了线粒体内膜。Chen Q等也验证了这一点[19]。
心肌缺血后适应的临床试验及应用:
1.减少心肌坏死标志物释放,改善心功能
   CK峰值是预测行急诊PCI的AMI患者一年死亡率的强有力指标[20]。Chia S等[21]证实急诊PCI后72小时评价TNI水平是评估梗死面积、左室射血分数及危险分层行之有效且简单易行的方法。在一个回顾性研究中,Darling 等[22]指出STEMI病人中,接受≥4次球囊扩张的CK峰值要远低于1~3次球囊扩张。Wang 等[23]报道了一个来自433 例STEMI 患者的回顾性研究, 急诊PCI 过程中,在10 min 复流中那些经历3 次以上低压重复气囊充气的患者中可以观察到CK 释放峰值明显减少、ST 段回落更快及左室射血分数得到明显改善。Staat, Rioufol G等[24]报道30例急性心肌梗死患者中缺血后适应组(再灌注60s/再缺血60s)与对照组相比,术后72小时CK峰值明显降低,72小时CK曲线下面积减少36%,术后48h升高的ST段明显回落,Blush分级明显提高。IPOC能明显改善急性心肌梗死患者的心脏功能,这在Wei Y、Hansen PR、Zhou C等[25,26,27]的Meta分析中进一步得到了验证。
2.ST段回落及QT离散度
   IPOC可以增加ST段回落速度及程度,缩短QT间期,减少各种心律失常的发生。Lonborg J等[28]对118例行急诊PCI的急性STEMI患者研究发现,IPOC可以增加ST回落程度及改善心脏功能。ST回落程度与核磁共振功能参数及心梗面积具有正相关关系。单导联ST段回降程度是影响行缺血后适应心肌梗死病人预后的一个重要指标。Okishige K等[29]在纳入研究的36例AMI病人中发现,随着缺血后适应循环次数的增加,QT离散度逐渐降低,频发室性早搏、非持续性室性心动过速、室颤等心律失常的发生率也逐渐下降。Wei Y等[25]在一项来自673个行急诊PCI的AMI患者的Meta分析中指出,IPOC可以增加ST段回落程度。
3.减少心肌坏死面积
   IPOC可以减少心肌梗死面积,有利于心肌功能恢复。Thibault H等[30]研究证实IPOC组(60s再灌注/60s再闭塞的4次循环)6个月时静息-再分布SPECT的再灌注缺陷指数较对照组明显减少,从而得出IPOC可以显著减少心肌梗死面积。马燚等[31]的一项纳入了122例行急诊PCI的急性STEMI患者的研究中,IPOC(30s再灌注/30s再闭塞的3次循环)及对照组术后6个月均行静息-再分布201T I SPECT来定量分析梗死面积,结果显示IPOC组较对照组的静息-再分布指数明显下降, 且与CK或cTnI释放相当,另外发现静息-再分布指数与CK释放有很好的相关性,进一步证明缺血后适应可以持久减少心肌梗死面积。
4.心肌保护作用的长效性
  IPOC的心脏保护作用具有长期性。 Lin XM等[32]发现IPOC,尤其是IPOC-60s能通过抑制炎症反应及再灌注损伤对心脏起到长期保护作用。且血清TNF-α浓度与左室收缩功能具有较强的相关关系。Zhao CM等[ 33]对62例急性心肌梗死病人研究发现缺血后适应能改善其远期左室收缩功能。 Sorensson P[34]通过对68例急性STEMI患者研究证明IPOC对大面积心肌梗死患者有长期的心肌保护作用。 
5.循环次数及持续时间的选择
   Vinten-Johansen研究组[35]对46只大鼠分别进行不同的IPOC,发现IPOC(10s再灌注/10s再闭塞的3次循环)的心肌梗死面积较对照组减少了23%,增加循环次数(由3次增加到6次)并不能进一步减少心梗面积,这种心脏保护作用要求IPOC在再灌注1分钟内进行,延迟后适应无心脏保护作用。Maslov L N等[36]对70只大鼠的离体心脏研究发现IPOC对心脏泵功能及心率的影响取决于所选用的后适应方法。缺血后适应(再灌注10s/再闭塞10s的3或6次循环)对左室发展压没有影响,但能减轻再灌注期间心脏的挛缩;(再灌注20s/再闭塞20s的3次循环)组能促进左室形成压的恢复,但对舒张末压及正常心率的恢复没有影响;(再灌注20s/再闭塞20s的6次循环)对左室形成压及舒张末压没有影响,但能促进心率的恢复;后适应(再灌注30s/再闭塞30s的3次循环)能提高心脏的收缩能力,减少痉挛的发生,但是这种保护作用很短暂,同时也延缓了正常心率的恢复。
   Yetgin T等[37]的一项来在634例STEMI患者的回顾性研究指出缺血后适应组(≧4次循环)和对照组(1~3次缺血/再灌注循环)相比,心梗面积减少了21%,这种效应在女性、无糖尿病/高脂血症、发病至PCI时间在3~6小时、首次后适应在阻塞血管开通后1分钟进行的患者中更为显著,但远期死亡率和心血管事件发生率无差别。Lin 等[30]对75 例AMI患者研究发现LVEF 及WMSI: IPOC-60s 组( 65%、1. 10)优于IPOC-30s 组( 57%、1. 27) 优于对照组( 52%、1. 53) ,验证了IPOC,尤其是IPOC-60s 组,能够明显降低再灌注损伤,发挥长期的心脏保护作用。目前尚未有一个最佳的IPOC方案,尚需要大规模、多中心、长期随访的随机对照试验进一步探讨。
总结与展望:
   IPOC是一个相对简单的方式可以应用在AMI进行急诊PCI的患者中,为行急诊PCI中的心肌保护开辟了新的途径,临床上有着良好的应用前景。众多基础与临床研究证实了IPOC在急诊PCI中的应用可以减少心肌梗死面积及改善心功能,发挥长期心脏保护作用。但是目前IPOC的临床应用还处于长期阶段,相应的作用机制及信号通路并不是十分清楚,并且不同的试验因素,如缺血时间、年龄、性别、体温等都可能会影响IPOC的试验结果,因此有关IPOC在临床中应用的最佳方案、远期预后及安全性等有待更深入、更大规模的随机对照临床试验证实。

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