新型生物可降解聚合物涂层与永久性聚合物涂层钴铬合金雷帕霉素洗脱支架随机对照研究

摘要
目的:
研究旨在验证新型生物可降解聚合物涂层钴铬合金(CoCr)雷帕霉素药物洗脱支架(BP-SES)的安全性和有效性不劣于永久性聚合物涂层钴铬合金雷帕霉素药物洗脱支架(DP-SES)这一假设。
背景:目前尚无随机试验比较两种采用相似钴铬合金平台BP-SES与DP-SES的安全性和有效性,因此本研究将针对聚合物涂层类型的效应进行单独的验证。
方法:本研究为前瞻性、单盲随机对照试验,在中国32家中心进行,入选2737例符合冠状动脉支架植入术标准的患者,按2:1比例随机分组,患者接受BP-SES或DP-SES治疗。主要终点为术后12个月靶病变失败(TLF),包括心源性死亡、靶血管相关心肌梗死或临床症状驱动的靶病变再次血运重建。次要终点包括TLF中各项终点的单独发生率及明确及可能的支架血栓。
结果:术后12个月,BP-SES组(6.3%)与永DP-SES组(6.1%)的主要终点TLF的差值为0.25%(95%可信区间为1.67%-2.17%,非劣效性P 值= 0.0002),表明BP-SES不劣于DP-SES。两组中TLF各项事件发生率,心源性死亡(0.7%和0.6%,p=0.62),靶血管心肌梗死(3.6%和4.3%,p=0.39)及临床驱动的靶病变再次血运重建(2.6%和2.2%,p=0.50)均相似,明确及确定可能支架血栓发生率均较低(0.4%和0.6%,p=0.55)。
结论:本研究特点为大规模、真实世界,试验结果表明,BP-SES术后一年在靶病变失败率方面不劣于DP-SES。(评估Tivoli与Firebird药物洗脱支架在冠状动脉血运重建中的安全性和有效性;NCT01681381)。
关键词:生物可降解聚合物;临床结果;药物洗脱支架;永久性聚合物;非劣效性试验.
   生物可降解聚合物(BPs)涂层药物洗脱支架(DES)研发的目的是解决与永久性聚合物(DP)涂层DES相关的长期不良血管反应(1-3)。尽管BPs在理论上有降低血栓风险的优势,在这一理论优势是否能转化为临床预后上不良事件的减少目前仍无定论。我们既往研究证实了BP-DES植入后总体支架血栓的发生率低,具有令人满意的安全性(4)。同样,针对ISAR TEST-3(比较不同聚合物涂层雷帕霉素药物洗脱支架降低术后再狭窄试验)、ISAR TEST-4(比较不同聚合物涂层的3种limus洗脱支架试验)和LEADERS(永久性涂层limus洗脱支架与可降解涂层limus洗脱支架的比较试验)的汇总分析表明,BP-DES术后1到4年内明确的极晚期支架血栓发生率显著低于DP-DES(5)。然而,最近SORTOUT V研究指出,BP biolimus洗脱支架与DP雷帕酶素洗脱支架比较,术后1年的临床随访并无非劣性(6)。尚无随机试验比较BP-SES与DP-SES在相似钴铬(CoCr)平台上安全性和有效性,这种比较方法的优势在于其排除了其它因素,只比较聚合物本身对治疗效果的影响。因此我们设计了一个大规模随机试验,比较新型钴铬合金BP-SES (Tivoli支架,易生科技,中国北京)对DP-SES(Firebird 2支架,微创,中国上海)在临床有效性终点上的非劣性效果。
方法
患者:

   在2012年10月至2013年6月期间,在中国32个中心入选了慢性、 稳定型冠心病或急性冠脉综合征的成年患者,后者包括ST段抬高或不抬高的心肌梗死(MI)患者。患者年龄需≥18周岁且至少有一处管腔直径狭窄>70%冠状动脉病变,且病变参考血管直径大小在2.5mm-4.0mm之间。研究不限制治疗病变及血管数目,对植入支架长度及数目也无限制。多支血管病变患者的完全血运重建必须在30天内完成,且使用相同的研究支架。排除标准包括:不能耐受研究药物、金属合金或造影剂;预期寿命不足一年;再狭窄病变;一年内植入过支架;左室射血分数<40%;严重肝、肾功能不全;血流动力学不稳定;计划在支架植入术后6个月内接受外科手术;预期一年内可能分娩;临床提示不能耐受术后12个月双联抗血小板治疗 (DAPT);未签署知情同意书;在完成主要终点前参与其他临床试验。
   本研究符合赫尔辛基宣言对医学研究的伦理要求,研究方案获得每一个研究中心评审机构的批准。所有患者均签署了书面知情同意书。
   研究设计:I-LOVE-IT 2(评估Tivoli与Firebird药物洗脱支架在冠状动脉血运重建中的安全性和有效性)试验是一项比较BP-SES和DP-SES的前瞻性、多中心、随机、评估者盲法、非劣性比较研究。研究排除标准极少,入选计划接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI),且应用DES的患者。
   患者随机按2:1比例应用BP-SES和DP-SES接受PCI治疗,其中DP-SES组患者再次1:1随机术后接受6或12个月的双联抗血小板治疗(在此现一年的随访报告中结果尚未获得)。患者完成造影后通过网络随机系统进行分组,并对每个参加中心的随机进行分层。造影资料由独立的第三方盲法核心实验室(CCRF,中国北京)阅读分析,所有不良事件均由独立的终点评估委员会进行盲态审核及评价。
   操作过程:BP-SES和DP-SES的产品特征比较参见表1,两者为装载同样抗内皮增生药物的小外径、薄壁钴铬合金支架。球囊扩张及支架植入按照标准技术进行(7,8),本研究允许进行直接支架植入(不进行球囊预扩张)。研究原则上同一患者不允许混合植入不同品牌支架,除非不能植入研究支架,术者可选择使用另一非研究支架。研究允许分次介入治疗,后者定义为首次介入治疗后30天内完成的应用同一种研究支架的计划内治疗。若出现非计划性再次血运重建,建议医生使用同一种研究支架。
   术中抗凝治疗按每公斤体重70-100IU普通肝素方案进行,维持活化凝血时间≥250s,由术者决定是否应用血小板糖蛋白受体IIb/IIIa抑制剂。所有患者术前负荷应用300mg阿司匹林和300mg氯吡格雷,出院后接受阿司匹林长期服用至少100mg及氯吡格雷75mg至少6个月。
   定性和定量冠脉造影分析(包括SYNTAX评分和残余SYNTAX评分)在CCRF应用QAngio XA 7.3分析软件 (Medis Medical Imaging SystemInc., Leiden, the Netherlands)完成。
   研究终点:主要终点为术后12个月的靶病变失败(TLF),包括心源性死亡、靶血管心肌梗死(TVMI)或症状驱动性靶病变血运重建(TLR)。次要终点包括TLF中的各个事件和器械/病变/手术成功率、明确/可能的支架血栓和患者层面终点,后者包括死亡、所有类型的心肌梗死和血运重建。
   心源性死亡是指任何明确由心脏原因导致的死亡、与PCI相关的死亡、无人见证或不明原因的死亡。围术期心肌梗死在术前无梗死患者定义为肌酸激酶水平大于正常值2倍以上(依据当地实验室的标准),并伴有其他明确的心脏标记物升高(肌酸激酶心肌同工酶或肌钙蛋白)(9)。自发性梗死定义为出现肌钙蛋白或肌酸激酶心肌同工酶典型的增高和降低,同时包括至少一项以下症状:缺血性症状、出现病理性Q波、缺血性心电图改变,或急性心肌梗死的病理学检查结果。我们同时也应有ARC心梗定义对资料进行了调整,以期与其他研究数据进行比较。(10)。靶病变再次血运重建定义为针对支架内或支架前后5mm节段内狭窄进行的再次血运重建。临床驱动的再次血运重建定义针对计算机定量分析靶病变或靶血管直径狭窄超过50%、同时伴有无创性或有创性检查证实心肌缺血存在的病变进行的血运重建。针对直径狭窄超过70%的病变进行的血运重建我们也将此定义为临床驱动的再次血运重建,无论是否存在缺血性证据。
   术后1、6、9和12个月分别通过电话或门诊随访对患者进行随访,并在后续五年内每年进行。
   统计分析:根据之前的研究报道,两组样本大小均以预计每年8.3%的事件发生率进行计算。预先设定的主要终点非劣效性界值为3.7%。按照单侧I型误差值为0.025,2631例患者按照2:1的比例随机分配(1754例BP-SES组和877例DP-SES组),可达到非劣效性的统计学效力至少为90%。考虑预期5%的随访丢失率,需要入选2790例受试者。若单侧95%的可信区间最上限低于临界值即实现了其非劣效性。
   分类变量以计数值和百分率表示,两组间以卡方检验或Fisher精确检验进行比较。连续变量以均数±标准差表示,两组比较应用双尾t检验。临床终点发生与时间的关系应用Kaplan-Meier曲线进行分析,并通过log rank检验进行两组间比较。应用探索性Cox回归分析确立对终点事件具有预测作用的人口统计学和临床因素。除非另有说明,双侧P值<0.05认为具有统计意义。应用SAS9.1.3统计软件进行分析(SAS Institute, Cary, North Carolina)。
结果:
   共计2737例患者被随机分组接受BP-SES(1829例)或DP-SES(908例)治疗(图1)。术后一年,14例患者失随访(0.5%,其中BP-SES组11例,DP-SES组3例)。除BP-SES组患者更多的合并有外周动脉疾病外,两组患者其余基线临床和造影特征匹配良好(表2和3)。定量分析和手术结果比较两组也相似(表4)。操作并发症,包括血栓、夹层、慢血流/无血流、严重痉挛及穿孔,在BP-SES和DP-SES组分别有37例(2.0%,总例数:1829)和21例(2.3%,总例数:908;p=0.62)。两组器械/病变/操作成功率均相对较高。BP-SES组中909例患者随机接受术后6个月双联抗血小板治疗,其中853例患者(93.8%)按照研究方案在术后6个月停用氯吡格雷。因此,研究中所有DP-SES组患者和50%的BP-SES组患者术后接受了术后12个月的双联抗血小板药物治疗。
   术后12个月,BP-SES组(6.3%,1818例中115例发生)和DP-SES组(6.1%,905例中44例发生)主要终点TLF的发生率差异为0.25%(95% 可信区间:-1.67%至2.17%),提示当非劣性界值为3.7%时,BP-SES就TLF这一终点上的表现不差于DP-SES(非劣性p=0.0002)(表5,图2A)。TLF中单个事件,包括心源性死亡(BP-SES组:0.7%,DP-SES组:0.6%;p=0.62),TVMI(BP-SES组:3.6%,DP-SES组:4.3%;p=0.39),及临床驱动的TLR(BP-SES组:2.6%,DP-SES组:2.2%;p=0.39),在两组中的发生率均相似(表5,图2B-2D)。应用Breslow-Day检验对不同研究中心的TLF这一主要终点事件发生率的变异性进行了检测,p值结果为0.2357,提示不同研究中心之间的差异可以在分析中加以忽略。此外,在应用GLIMMIX程序(SAS研究所)对两组发生TLF可能性进行的模拟中,研究中心被认为是一个随机效应(BP-SES/DP-SES的比数比[OR]为0.988,95%可信区间:0.675-1.444,p=0.9433)。
   研究次要终点(即患者源性复合终点)在两组中无显著差异(BP-SES组:9.7%,DP-SES组:9.4%,p=0.81)(表5,图2E)。全因死亡(BP-SES组:1.4%,DP-SES组:1.0%,p=0.40),所有MI(BP-SES组:4.2%,DP-SES组:4.6%,p=0.63)及任何血运重建(BP-SES组:5.1%,DP-SES组:4.9%,p=0.82)两组发生率也均相似(表5)。明确/可能的支架血栓发生率在两组中也无明显差异(BP-SES组:0.4%,DP-SES组:0.6%,p=0.55)(表5,图2F)。另外,作为TVMI的主要导致因素,围术期MI主要由PCI过程中的急性闭塞或慢/无血流导致,而不是支架血栓;并且两组发生主要终点事件的患者例数在预先设定的亚组分析中也无显著差异(图3)。
   多因素Cox回归分析提示,急性心梗紧急PCI,基线SYNTAX积分,每例患者总支架长度及病变治疗失败是发生TLF的独立预测因素(表6)。支架类型与TLF无关。
讨论
   本前瞻性、随机、多中心临床试验主要发现是证实了在入选排除标准极少的患者人群中,应用BP-SES治疗在术后1年的临床效果上不差于应用DP-SES。此外,心源性死亡、TVMI或临床驱动性TLR三者结合的主要复合终点,终点各单独事件以及支架血栓发生率在不同支架组中无显著性差异。
   本研究是首个在样本量上达到统计学效应的比较BP和DP这两种聚合物装载雷帕酶素在相似钴铬支架平台上进行的临床研究。研究实施后,基于所得到的6.3%的TLF发生率结果和每组实际病例数,这可有80%的效力来排除0.028的非劣性界值(界值/事件比为44.5%,与预先计划的相同)。既往有关比较BP-DES和DP-DES的研究报道了相互矛盾的结果,部分原因可能和研究应用了不同的支架平台及装载了不同的药物有关(6,11–14)。SORT OUT V研究比较了BP涂层biolimus药物洗脱支架(Nobori,Terumo/日本东京)和DP涂层雷帕霉素洗脱支架(Cypher Select Plus, Cordis,强生公司)(6)。LEADERS试验比较了应用PLA可降解涂层的biolimus-A9药物洗脱支架(BioMatrixFlex,Biosensors公司,美国)和DP涂层雷帕霉素药物洗脱支架(Cypher Select,Cordis,强生公司)(11)。既往体外模型提示支架厚度、设计及定位优化与血栓事件的减少密切相关(15)。同样的,既往临床研究已表明支架组成,如支架厚度决定着支架平台的不同临床预后(16)。因此,在设计评估不同聚合物临床效果的临床研究中应用相似的支架平台极为重要。此外,既往研究中应用的BP-DES(Nobori和BioMatrix Flex)支架平台均为不锈钢金属,其支架厚度相对较厚(120μm)(17)。相比之下,本研究应用了支架厚度为80μm的更薄的支架平台。为取得BP-DES更好的安全性,还需在减少支架及聚合物厚度方面作更多的努力。
   本研究的重要结果在TLF的Kaplan-Meier生存曲线中进行了描述(图2A)。首先,这些结果与之前的一项荟萃分析结果一致(18),后者表明,尽管BP-DES在抑制新生内膜再生长方面优于DP-DES,但在硬终点事件,如死亡、心肌梗死及再次血运重建等方面并无明显益处。其次,两组生存曲线在术后6个月随访时表现出分离,但在6个月后逐渐靠近。由于BP-SES组中仅一半的患者接受了长于6个月的氯吡格雷治疗(按照研究方案再次随机后),这组中更少的患者接受双重抗血小板治疗可能导致术后6-12个月内事件的发生率增加。在充分获得关于双重抗血小板治疗随机亚组临床结果后,我们将对这部分结果进行更加确切的分析。无论如何,长期的临床随访是必不可少的。
   两组支架内血栓发生率均较低,这并不令人吃惊,且与之前一向荟萃分析结果相符(19)。后者表明,与裸金属支架相比,钴铬合金DES可减少支架血栓。既往研究表明,与DP-DES相比,BP-DES在长期随访中有益于减少临床明确的支架血栓并达到了统计学的差异(5)。LEADERS试验5年的随访结果显示,BP-DES与极晚期支架血栓(>1年)的显著减少相关(20)。因此,本研究需要进行长期的临床随访来明确BP-DES对支架血栓发生率的益处。另外,BP-DES植入后双联抗血小板治疗的最佳时长仍有争议。我们最近的一项事后分析发现,BP-DES植入后延长双联抗血小板治疗时间(>6个月)增加了出血风险,并与术后1年不良心脏事件相关(21)。本研究中针对术后6或12个月随机的长期随访结果可提供有价值的数据。
研究局限性
   首先,本研究仅入选了各中心PCI治疗的部分病例,而非连续性病例,因此不能排除选择性偏倚。然而,本研究中入选患者的基线SYNTAX评分与既往患者开放性(all comer)试验具有良好的可比性(11,22),同时较低的SYNTAX评分可部分解释研究的低事件发生结果。因此,我们认为本研究结果可广泛代表日常临床实践。第二,本研究应用复合终点作为研究主要终点,由其中单独事件导致结果不平衡的局限性已众所周知。(23)。第三,本研究样本量对术后12个月的安全性终点评价没有足够的统计学效力,尤其是支架血栓事件,这需要更长时间的随访或更大样本量的研究。第四,本研究中围术期心梗应用了旧的全球定义,这可能会高估TVMI发生率。最近全球通用MI定义中以>5倍心肌酶增加来定义围术期心梗。最后,尽管本随机试验中两组基线特征偏倚控制良好,但在介入治疗过程中两组比较仍有一些差异,如球囊预扩张和后扩张的比例,这可能反应了两种支架平台之间的微小区别。但这些差异均非是主要终点事件的预测因素。
结论
   I-LOVE-IT 2试验表明,在临床实践中有效性终点上BP-SES不劣于DP-SES。与DP-SES相比,BP-SES能否减少支架血栓的发生,从而改善安全性,这将在本研究后期的随访及将来的研究中得到结果。
致谢
作者感谢在I -LOVE-IT 2试验组织中给予竭诚帮助的临床研究合作伙伴和在线附录中列出的各参加中心的贡献。作者还要感谢郭晓峰博士和王婵博士对数据分析的贡献和罗伯特博士对稿件中语法给予的校正。
最新进展
   目前,该研究随访至24个月, 结果显示:新型生物可降解聚合物钴铬合金雷帕霉素药物洗脱支架(BP-SES)组和永久性聚合物涂层钴铬合金雷帕霉素药物洗脱支架(DP-SES)组靶病变失败(TLF)发生率分别为7.5%和7.1%(P=0.7),无显著性差异,并且界标性分析(landmark analysis)显示两组统计学曲线在1年后近于重叠(1.2% vs 1.3%,P=0.82)。其中两组心源性死亡发生率分别为1.0%和0.9%(P=0.69),靶血管心肌梗死发生率分别为4.3%和4.0%(P=0.7),临床症状驱动的靶病变血管重建发生率分别为3.5%和3.1%(P=0.62),患者相关复合终点发生率分别为12.5%和11.7%(P=0.51),以及确定/可能的支架血栓发生率分别为0.6%和0.7%(P=0.55),均无显著差异。
   提示I-LOVE-IT 2试验证实在临床实践的12个月、24个月及12-24个月中,新型生物可降解聚合物钴铬合金雷帕霉素药物洗脱支架(BP-SES)的疗效非劣于永久性聚合物涂层钴铬合金雷帕霉素药物洗脱支架(DP-SES),并与DP-SES相比,BP-SES能否降低支架血栓发生以提高安全性,仍有待于在该试验后期更长时间的随访(5年)或未来研究中验证。
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