探讨急诊PCI术中应用依诺肝素的疗效

   经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)作为一种解除冠状动脉狭窄的微创技术,以其卓越的有效性和安全性在世界范围内不断被推广和发展,已成为治疗冠心病尤其是急性冠脉综合症(ACS)的一种重要手段。已有充分证据证明依诺肝素在急性冠状动脉综合征的初始或保守治疗优于普通肝素[1-3]。国外多个高质量循证医学研究证实,无论在择期PCI、高危ACS早期介入PCI,还是急诊PCI,依诺肝素均获较高级别循证推荐[4-6],可作为PCI术中导管室抗凝的首选,从而实现急诊室-CCU-导管室的无缝连接,避免低分子肝素与普通肝素的交叉使用。
   国内已有研究表示择期PCI术中应用依诺肝素是有效并且安全的[7],但未对急诊PCI进行探讨。急诊PCI术中多半需要使用血小板膜糖蛋白Ⅱb /Ⅲa(GPⅡb /Ⅲa)受体拮抗剂,其能竞争性抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb /Ⅲa受体结合,抑制血小板聚集,防止血栓形成,降低ACS的不良事件发生率。目前国内常用的GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂为替罗非班,在应用替罗非班时常需与肝素联用,而肝素又分为普通肝素及低分子肝素两大类,既往有研究证明在未应用GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂时低分子肝素治疗 ACS 的作用优于或等效于普通肝素[8],因此我们试图在联用GPⅡb/Ⅲa药物的情况下探讨急诊PCI术中应用0.5mg/kg剂量依诺肝素的疗效。
   选取2014年9月至2015年4月于南方医院行急诊PCI手术作为研究对象分成两组,一组术中按照0.5mg/kg剂量经动脉鞘管内团注依诺肝素,一组按照100U/kg剂量普通肝素作为抗凝药物经鞘管团注。两组病人于术前均诊断为急性ST段抬高型心肌梗死,术前予以负荷剂量双联抗血小板治疗(阿司匹林肠溶片300mg、氢氯吡格雷片300mg顿服),冠脉造影显示有单支血管完全闭塞,术中经导管于冠脉内推注替罗非班8-10ml,予以抽吸导管于病变附近进行负压抽吸后置入支架,术后按0.15μg/kg/min静脉滴注,持续12h后改用皮下注射依诺肝素40mg/12h进行术后抗凝治疗7~8天。术后观察患者术后48小时内的出血事件、缺血事件以及1个月后的主要心血管不良事件的发生率,通过对比两组的终点事件发生率来探讨急诊PCI应用依诺肝素的安全性与有效性。
   该研究共纳入71名患者,依诺肝素组33例,其中29人为男性,4人为女性;普通肝素组32例,其中25人为男性,7人为女性。两组病人年龄基本匹配(依诺肝素 vs 普通肝素:57.55±8.581 vs 57.63±10.706,P=0.974),大部分病人经桡动脉路径进行手术,术前肌钙蛋白亦未见统计学差异(依诺肝素 vs 普通肝素:3.72±8.006 vs 4.40±10.310,P=0.787)。术后48小时内出血事件(依诺肝素 vs 普通肝素:6.1% vs 12.5%,P=0.370)、缺血事件(依诺肝素 vs 普通肝素:6.3% vs 3.0%,P=0.536)、1个月后随访事件(依诺肝素 vs 普通肝素:6.1% vs 9.4%,P=0.825)。
   ATOLL研究[9]显示,与普通肝素相比,依诺肝素可将直接PCI的STEMI患者的死亡、心肌梗塞并发症、手术失败或大出血的综合风险降低17%(P=0.06),而基于符合方案分析时,依诺肝素可显著降低主要终点事件风险23%(P=0.01),同时降低大出血风险54%(P=0.04)。随着更多的循证证据出现,国外指南对PCI术中应用依诺肝素的推荐级别逐步提高,比如2014ESC血运重建指南将STEMI急诊[6]PCI使用依诺肝素推荐级别由Ⅱb升至Ⅱa(证据水平,B级)。
   在本研究的观察过程当中,普通肝素组在术中有1例血栓形成的情况出现,但统计学上无明显差异。血栓形成的原因可能有以下几种情况:(1)普通肝素对于个别人群尤其是高凝状态的病人可能存在抗凝不足的情况;(2)术者在导管内更换器械时,导管内未充满造影剂,导致动脉血滞留于管腔中形成血栓;(3)术前未使用肝素盐水充分冲洗导管及浸泡器械;(4)球囊扩张挤压斑块,致使斑块破裂引起血栓形成。术后48小时内依诺肝素组的出血事件比普通肝素组的要少,虽然两组并无显著性差异,可能与入选病例数较少有关。相比普通肝素,依诺肝素联用替罗非班不增加30天后随访的主要心脏不良事件和出血事件,依诺肝素组1个月后随访有1例消化道出血事件,但多与双联抗血小板相关。普通肝素组48小时内出现一例严重的手术并发症,该例患者于主支置入支架后,由于斑块移位挤压边支开口所导致的边支闭塞,后经再次行PCI后患者30天随访预后良好。
   依诺肝素为低分子肝素的一种非肠道使用抗凝制剂,其是普通肝素经化学或酶类分解后生成的肝素片段,由于分子量较小,其生物利用度高达90%以上,与UFH相比其抗凝效果稳定,量效关系明确,并且根据体重标化使用时抗凝效果易于预测;同时另一使用优势是其激活血小板、诱发血小板减少的副作用大为减弱。目前国内大部分心导管室依然首选普通肝素进行抗凝,术前或术后多使用低分子肝素或磺达肝癸钠作为抗凝药物治疗,如此一来,交叉用药有可能增加围手术期不良事件的发生。SYNERGY 研究[10]提示,交替应用 UFH 和 LMWH 可能导致出血危险增加,应该尽量避免。
   综上所述,鉴于依诺肝素的证据优势,其有望替代普通肝素成为术中首选抗凝药物。本研究尚存在一些不足之处:(1)本研究样本量不大,部分数据存在偏态分布、选择性偏倚及主观性感受;(2)不能排除术中出现的血栓形成事件受术者操作的规范性所影响;(3)随访时间仅设置1个月后随访,未能作出6个月、12个月以及更长的随访数据。总之,急诊PCI术中应用依诺肝素的疗效不劣于应用普通肝素。

参考文献
 [1] Cohen M, Demers C, Gurfinkel E P, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin  in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group[J]. N Engl J Med,1997,337(7):447-452.
 [2] Antman E M. TIMI 11B. Enoxaparin versus unfractionated heparin for unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter trial. Rationale, study design, and methods. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B Trial Investigators[J]. Am Heart J,1998,135(6 Pt 3 Su):S353-S360.
 [3] Antman E M, Morrow D A, Mccabe C H, et al. Enoxaparin versus unfractionated heparin as antithrombin therapy in patients receiving fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. Design and rationale for the Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 25 (ExTRACT-TIMI 25)[J]. Am Heart J,2005,149(2):217-226.
 [4] Wright R S, Anderson J L, Adams C D, et al. 2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American Academy of Family Physicians, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons[J]. J Am Coll Cardiol,2011,57(19):e215-e367.
 [5] Jneid H, Anderson J L, Wright R S, et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2012,60(7):645-681.
 [6] Steg P G, James S K, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation[J]. Eur Heart J,2012,33(20):2569-2619.
 [7] 吕树铮,陈韵岱,王天松,等. 择期经皮冠脉介入术中应用依诺肝素0.5mg/kg抗凝的可行性[Z]. 中华医学会,2004.
 [8] 霍勇. PCI围手术期抗凝治疗[J]. 心肺血管病杂志,2010(S1):10-11.
 [9] Montalescot G, Zeymer U, Silvain J, et al. Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: the international randomised open-label ATOLL trial[J]. Lancet,2011,378(9792):693-703.
[10] Ferguson J J, Califf R M, Antman E M, et al. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial[J]. JAMA,2004,292(1):45-54.

 


    2016/3/6 20:52:22     访问数:1144
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